歯周関連疾患発症機序におけるTNFα受容体ファミリーの分子薬理学的研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591986
• Research Institution: Aichi Gakuin University
• Principal Investigator: 茂木 眞希雄 愛知学院大学, 歯学部, 講師 (00174334)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 史実 愛知学院大学, 歯学部, 助手 (70301629) ; 新井 通次 愛知学院大学, 歯学部, 講師 (20097538) ; 戸苅 彰史 愛知学院大学, 歯学部, 教授 (80126325) ; 蛭川 幸史 愛知学院大学, 歯学部, 助手 (60340147)
• Keywords: 骨芽細胞 / RANKL / OPG / Caspase / Apoptosis / 分化 / BMP

Research Abstract

骨芽細胞の分化におけるカスパーゼの役割に関して (目的)1)骨分化誘導因子であるBone morphogenetic protein (BMP)4はマウス骨芽細胞様細胞MC3T3-E1においてcaspaseの活性化を誘導し、caspase inhibitor前処理によりその活性化は抑制されるか?2)caspase inhibitor検索により、caspaseが活性化されるシグナルカスケードが存在するか?3)BMP4により惹起される骨芽細胞の分化マーカーのalkaline phosphatase(ALP)活性化ならびに細胞周期のG0/G1 arrestをcaspase inhibitor前処理にて抑制できるか?について検討を行った。(結果)MC3T3-E1においてBMP-4により順にcaspase-8,-2,-3の活性化ならびにシグナルカスケードの存在を確認した。MC3T3-E1はBMP-4によりALP活性化、PTH response (cAMPの増加),G0/G1 arrestなど分化マーカーを変動させるが、これらはcaspase inhibitor前処理により統計的有意に抑制された。本研究は、アポトーシス共通シグナルと考えられるカスパーゼの新規な生理的意義として、BMPによる骨芽細胞の分化にcaspase系は関与することを初めて明らかにした(Mogi, M.et al.,(2003)Journal of Biological chemistry, 278(48),47477-47482.)。
歯周病の発病あるいは病態進行におけるOPG/RANKLの役割に関して ヒト歯肉溝滲出液gingival crevicular fluid (GCF)中のTNF-α受容体フアミリー(破骨細胞分化抑制因子のosteoprotegerin (OPG)と破骨細胞分化誘導因子RANKL)は歯周病の進行・ステージとともに変動が見られ、統計的有意なRANKLの亢進と、それとは逆相関にOPGの減少を認め〜特にRANKL/OPG ratioは歯周病患者においては顕著な亢進が認められた。本研究は、ヒト歯周病に伴う骨破壊にRANKL/OPGが深く関与する可能性を初めて明示し、骨破壊疾患の原因あるいは病態進行の一助としてRANKL/OPGのバランスが崩れることで異常なosteoclastogenesisの亢進が局所的に起こり、骨吸収を惹起させるという仮説を提示した(Mogi, M.et al.,(2004)Journal of Dental Research 83(2),166-169.)。

Research Products

• [Publications] Mogi, M., Togari, A.: "Activation of caspases is required for osteoblastic differentiation."Journal of Biological Chemistry. 278(48). 47477-47482 (2003)
• [Publications] Mogi, M., et al.: "Differential expression of RANKL and osteoprotegerin in gingival crevicular fluid of patients with Periodontitis."Journal of Dental Research. 83(2). 166-169 (2004)
• [Publications] Nakamura, M., Udagawa, N., Matsuura, S., Mogi, M., et al.: "Osteoprotegerin regulates bone formation through a coupling mechanism with bone resorption."Endocrinology. 144(12). 5441-5449 (2003)
• [Publications] Arai, M., et al.: "A simple and useful method for evaluating biocompatibility of titanium alloy heterotopic bone induced by demineralized bone matrix (DBM) pellet in mice."Oral Therapeutic and Pharmacolgy. 22(3). 117-126 (2003)