抗癌剤耐性を示す難治性口腔扁平上皮癌に対する治療戦略

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15592003
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 水口 純一郎 東京医科大学, 医学部, 教授 (20150188)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 千葉 博茂 東京医科大学, 医学部, 教授 (80105478) ; 高田 栄子 東京医科大学, 医学部, 講師 (50110903) ; 善本 隆之 東京医科大学, 医学部, 助教授 (80202406)
• Keywords: 口腔扁平上皮癌 / カルボプラチン / 難治性悪性腫瘍 / TRAIL / Bax-α / 併用療法

Research Abstract

口腔扁平上皮癌を初めとする頭頸部扁平上皮癌に対してシスプラチンの誘導体であるカルボプラチン(CBDCA)を中心とした化学療法剤が使用され、ある程度の臨床的な効果が得られているが、依然として抵抗性を示す症例もあり、その対策が望まれている。Tumor necrosis factor(TNF)-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL)はTNF受容体ファミリー蛋白質に属する分子であり、ある種の腫瘍細胞にアポトーシスを誘導するが、正常細胞には何ら影響を与えないことが知られている。扁平上皮癌細胞を抗癌剤エトポシドあるいはTRAILで処理すると細胞死が誘導されるが、エトポシドで予め前処理すると、TRAILに対して高い感受性を示すことを明らかにした。この効果は多剤耐性を示すBCl-X_L高発現扁平上皮癌細胞にも認められたことより、難治性悪性腫瘍に対する有効な治療であると期待できる。次に、効率的なTRAIL作用を期待して、レトロウィルス発現系を用いて、抗癌剤前処理によりレトロウィルスTRAILが有効に細胞死を誘導することを示し、遺伝子治療応用への道を開いた。また、N末端切断型Bax-αは野生型Bax-αよりも強力なアポトーシス誘導能を保持し、BCl-x_L高発現悪性腫瘍細胞株にも細胞障害性を示すことを明らかにした。以上の事実により、TRAIL/抗癌剤併用療法やN末端切断型Bax-αは抗癌剤に耐性を示す難治性悪性腫瘍に対して有効であることがin vitroで示された。次年度は有効な発現系の開発,動物レベルでの有効性を検討していきたい。

Research Products

• [Publications] Itoh M, Mizuguchi J 他 2名: "Etoposide-mediated sensitization of squamous cell carcinoma cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced loss in mitochondrial membrane potential."Oral Oncology. 39.3. 269-276 (2003)
• [Publications] Toyota H, Mizugushi J 他 4名: "Calpain-induced Bax-cleavage product is a more potent inducer of apoptotic cell death than wild-type Bax."Cancer Letter. 189.2. 221-230 (2003)
• [Publications] Hotta T, Mizuguchi J 他 6名: "Chemotherapeutic agents sensitize sarcoma cell lines to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced caspase-8 activation, apoptosis and loss of mitochondrial membrane potential."Journal of Orthopaedic Research. 21.5. 949-957 (2003)
• [Publications] Suzuki H, Mizuguchi J 他 6名: "Retrovirus-mediated transduction of TRAIL and chemotherapeutic agents co-operatively induce apoptotic cell death in both sarcoma and myeloma cells."Anticancer Research. 23.4. 3247-3253 (2003)
• [Publications] Sibuya H, Mizuguchi J 他 6名: "Induction of apoptosis and/or necrosis following exposure to antitumour agents in a melanoma cell line, probably through modula tion of Bcl-2 family proteins."Melanoma Research. 13.5. 457-464 (2003)
• [Publications] Jiang X, Mizuguchi J 他 5名: "Modulation of mThy 28 nuclear protein expression during thymocyte development."Tissue & Cell. 35.6. 471-478 (2003)
• [Publications] Jiang XZ, Mizuguchi J 他 4名: "Anti-IgM-induced down-regulation of nuclear Thy28 protein expression in Ramos B lymphoma cells."Apoptosis. 8.5. 509-519 (2003)