がん分子標的としての低酸素応答性転写因子HIF-1αの有用性とその作用機序の解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15592114
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 吉賀 浩二 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (70112216)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷本 圭司 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助手 (90335688)
• Keywords: hypoxia / hypoxia-inducible factor-1 / molecular targeting therapy / head and neck cancer / transcription / hypoxia response element / luciferase reporter system / anti-angiogenesis

Research Abstract

hypoxia-inducible factor-1(HIF-1)は低酸素刺激に応答する転写因子で,赤血球生成因子,血管新生因子,解糖系酵素や糖輸送に関する因子等,様々なストレス応答因子を制御していることが知られている。また,その幅広い標的遺伝子群からみて,癌を含む,多くの疾病で重要な役割を果たしていることが予想されている。申請者らは,継続的な研究の結果,HIF-1α活性化が口腔扁平上皮癌の腫癌内血管新生やそれに伴う腫瘍増殖に大きく寄与していることを見出し報告してきた。
本申請では,口腔扁平上皮癌細胞において重要な役割を果たしていると考えられるHIF-1α機能を制御する化学物質を見出し,同物質が癌細胞の制御に有効であるか検討し,有効である場合その作用機構の詳細を分子生物学的に明らかにし,有効で有害反応の少ない,がん分子標的治療へ応用展開することを目標としている。
HRE(hypoxia-response element)誘導luciferase遺伝子を口腔癌細胞株を含む様々な癌細胞株に遺伝子導入し,化学物質処理によるluciferase reporter活性の変化を観察している。サリドマイド等を含む幾つかの化学物質のなかで,胃潰療治療薬として認可されているirosogladine maleateが低酸素培養下におけるHRE活性化を低濃度で活性化し,高濃度で抑制することを見出した。現在,同物質がHIF-1活性化のどの過程に作用するのか,詳細な検討を行っている。さらに,同物質のin vivoでの有効性確認に使用予定のHIF-1αトランスジェニックマウスは現在,4系統のF2世代が交配維持されており,低酸素ストレス応答性等が分子レベル,組織レベルで解析中である。
今後,さらなるHIF-1機能制御物質の新規開拓に向けて,調査・証明していく予定である。

Research Products

• [Publications] Koji Yoshiga: "High-flow arteriovenous malformation of the mandible : treatment and 7-year follow-up"British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 41. 348-350 (2003)
• [Publications] Teresa Pereira: "Identification of Residues Critical for Regulation of Protein Stability and the Transactivation Function of the Hypoxia-Inducible Factor-1α by the von Hippel-Lindau Tumor Suppresor Gene Product"Journal of Biological Chemistry. 278. 6816-6823 (2003)
• [Publications] Shin-ichi Hayashi: "The expression and function of estrogen receptor α and β in human brest cancer and its clinical application"Endocrine- Related Cancer. 10. 193-202 (2003)
• [Publications] Keiji Tanimoto: "Hypoxia-Inducible Factor-1α Polymorphisms Associated with Enhanced Trnsactivation Capacity, Implying Clinical Significance"Carcinogenesis. 24. 1779-1783 (2003)
• [Publications] Keiji Tanimoto: "Towards Molecular Medicine : Cancer Pharmacogenomics, Personalized Medcine, and Our Recent Approaches"Annals of Cancer Research and Therapy. 11. 61-72 (2003)
• [Publications] Toshio Kuwai: "Mutation of the von Hippel-Lindau (VHL) gene in human colorectal carcinoma : Association with cytoplasmic accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α"Cancer Science. 95. 149-153 (2004)