2003 Fiscal Year Annual Research Report

アミロイド線維形成の分子機構の解明とその制御-ナノマテリアルとしての利用-

Research Project

Project/Area Number	15602001
Research Institution	福井医科大学
Principal Investigator	長谷川一浩福井大学, 医学部, 助手 (60324159)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	内木宏延福井大学, 医学部, 教授 (10227704)
Keywords	アミロイド線維 / β2-ミクログロブリン / 透析アミロイドーシス / ナノマテリアル / トリフルオロエタノール / グリコサミノグリカン / 合成ペプチド / 線維形成制御
Research Abstract	本研究では、1.βアミロイドおよびβ2ミクログロブリン(β2-m)アミロイドをモデルとして、アミロイド線維形成・分解の分子論的統一的モデルを構築し、2.これらのモデルを用いて生体分子・薬剤の影響を解析し、発症に共通する分子機構を明らかにし、治療戦略を構築すること、3.アミロイド線維形成反応を制御する方法を確立し、蛋白質性ナノマテリアルとして応用することを目的とする。本年度の実績;1.β2-mの6本のβシート構造の内、5本に相当する部分ペプチドを作成したが、配列21-41番のペプチドに線維形成能が認められた(Hasegawa, K., et al., Biochem.Biophys.Res.Commun. 304(1) : 101-106, 2003)。このペプチドはCysを含み、酸化的にダイマーを形成し線維形成が促進されるが、SS結合を還元することで線維が解離する。線維形成分解を制御し得る為ナノマテリアルとしての利用可能性がある。2.β2-mアミロイド線維伸長反応において、前駆体蛋白質であるβ2-mが部分変性しアミロイド線維原性に変化する必要がある。従来は酸性での変性条件しか見出されておらず、共存する生体分子の影響評価などには不都合であった。本年度は、中性溶液中で低濃度トリフルオロエタノールがβ2-mを線維原性の構造に変化させること。またヘパリンなどのグリコサミノグリカン多糖が線維に結合して線維自体を安定化させ、形成反応を促進することを見出した(Yamamoto, S.et al., J.Am.Soc.Nephrol. 15(1) : 126-33, 2004)。さらに探索を行い、ある種の界面活性剤もトリフルオロエタノールと同様の効果を有することを見出した。この様に、生体におけるβ2-mアミロイド形成の分子基盤解明に向けて、顕著な進展を得ることができた。

Research Products
(11 results)

All Other

All Publications (11 results)

[Publications] Ban, T., et al.: "Direct observation of amyloid fibril growth monitored by thioflavin T fluorescence."J.Biol.Chem.. 278(19). 16462-16465 (2003)
[Publications] Hasegawa, K.et al.: "Amyloidogenic synthetic peptides of β2-microglobulin : a role of the disulfide bond."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 304(1). 101-106 (2003)
[Publications] Yamaguchi, I.et al.: "Glycosaminoglycan and proteoglycan inhibit the depolymerization of β2-microglobulin amyloid fibrils in vitro."Kidney Int.. 64(3). 1080-1088 (2003)
[Publications] Ono, K.et al.: "Potent anti-amyloidogenic and fibril-destabilizing effects of polyphenols in vitro : Implications for the prevention and therapeutics of Alzheimer's disease."J.Neurochem.. 87(1). 172-181 (2003)
[Publications] Chiba, T.et al.: "Amyloid fibril formation in the context of full-length protein : effects of proline mutations on the amyloid fibril formation of β2-microglobulin."J.Biol.Chem.. 278(47). 47016-47024 (2003)
[Publications] Hirota-Nakaoka, N., et al.: "Dissolution of β2-microglobulin amyloid fibrils by dimethylsulfoxide."J.Biochem.(Tokyo). 134(1). 159-164 (2003)
[Publications] Yamamoto, S.et al.: "Glycosaminoglycans enhance the trifluoroethanol-induced extension of β_2-microglobulin-related amyloid fibrils at a neutral pH."J.Am.Soc.Nephrol.. 15(1). 126-133 (2004)
[Publications] Ohhashi, Y.et al.: "Optimum amyloid fibril formation of a peptide fragment suggests the amyloidogenic preference of beta 2-microglobulin under physiological conditions."J Biol.Chem.. 279(11). 10814-10821 (2004)
[Publications] Villanueva, J.et al.: "Increase in the conformational flexibility of β2-microglobulin upon copper binding : A possible role for copper in dialysis-related amyloidosis."Protein Sci.. 13(3). 797-809 (2004)
[Publications] Yamaguchi, K.et al.: "Core and heterogeneity of β_2-microglobulin amyloid fibrils as revealed by H/D exchange."J.Mol.Biol.. (in press). (2004)
[Publications] Ono, K.et al.: "Curcumin has potent anti-amyloidogenic effects for Alzheimer's β-amyloid fibrils in vitro."J.Neurosci.Res.. 75(6). 742-750 (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

アミロイド線維形成の分子機構の解明とその制御-ナノマテリアルとしての利用-

Principal Investigator

長谷川 一浩 福井大学, 医学部, 助手 (60324159)

Research Products

[Publications] Ban, T., et al.: "Direct observation of amyloid fibril growth monitored by thioflavin T fluorescence."J.Biol.Chem.. 278(19). 16462-16465 (2003)

[Publications] Hasegawa, K.et al.: "Amyloidogenic synthetic peptides of β2-microglobulin : a role of the disulfide bond."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 304(1). 101-106 (2003)

[Publications] Yamaguchi, I.et al.: "Glycosaminoglycan and proteoglycan inhibit the depolymerization of β2-microglobulin amyloid fibrils in vitro."Kidney Int.. 64(3). 1080-1088 (2003)

[Publications] Ono, K.et al.: "Potent anti-amyloidogenic and fibril-destabilizing effects of polyphenols in vitro : Implications for the prevention and therapeutics of Alzheimer's disease."J.Neurochem.. 87(1). 172-181 (2003)

[Publications] Chiba, T.et al.: "Amyloid fibril formation in the context of full-length protein : effects of proline mutations on the amyloid fibril formation of β2-microglobulin."J.Biol.Chem.. 278(47). 47016-47024 (2003)

[Publications] Hirota-Nakaoka, N., et al.: "Dissolution of β2-microglobulin amyloid fibrils by dimethylsulfoxide."J.Biochem.(Tokyo). 134(1). 159-164 (2003)

[Publications] Yamamoto, S.et al.: "Glycosaminoglycans enhance the trifluoroethanol-induced extension of β_2-microglobulin-related amyloid fibrils at a neutral pH."J.Am.Soc.Nephrol.. 15(1). 126-133 (2004)

[Publications] Ohhashi, Y.et al.: "Optimum amyloid fibril formation of a peptide fragment suggests the amyloidogenic preference of beta 2-microglobulin under physiological conditions."J Biol.Chem.. 279(11). 10814-10821 (2004)

[Publications] Villanueva, J.et al.: "Increase in the conformational flexibility of β2-microglobulin upon copper binding : A possible role for copper in dialysis-related amyloidosis."Protein Sci.. 13(3). 797-809 (2004)

[Publications] Yamaguchi, K.et al.: "Core and heterogeneity of β_2-microglobulin amyloid fibrils as revealed by H/D exchange."J.Mol.Biol.. (in press). (2004)

[Publications] Ono, K.et al.: "Curcumin has potent anti-amyloidogenic effects for Alzheimer's β-amyloid fibrils in vitro."J.Neurosci.Res.. 75(6). 742-750 (2004)

長谷川一浩福井大学, 医学部, 助手 (60324159)