2005 Fiscal Year Annual Research Report
SMP30が持つアポトーシス抑制作用の分子生物学的解析
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15603010
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Foundation for Research on Aging and Promotion of Human Welfare |
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Principal Investigator |
半田 節子 (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 助手 (30360697)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸山 直記 (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 副所長 (00115940)
石神 昭人 (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 主任研究員 (50270658)
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| Keywords | アポトーシス / SMP30 / 老化 / 肝臓 / Akt / ノックアウトマウス / ビタミンC / グルコノラクトナーゼ |
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| Research Abstract |
SMP30(加齢指標蛋白質30)は、雄雌共に加齢に伴い肝臓や腎臓で減少する蛋白質として発見した。SMP30遺伝子を欠損させたSMP30ノックアウトマウスの肝細胞では、TNF-αとアクチノマイシンDにより誘導されるアポトーシスに非常に高感受性であった。また、Fas抗体を用いたin vivo実験に於いても同様の結果が得られた。本課題では、SMP30が持つアポトーシス抑制作用の分子機構を明らかにすることを研究目的としている。今年度、以下に示す研究成果を得ている。
(1)SMP30を高発現させたHepG2細胞では、TNF-αとアクチノマイシンDにより誘導されるアポトーシスに抵抗性を示した。また、SMP30高発現HepG2細胞では、生存シグナル系に働くAktの活性化(リン酸化)が強く起こっていた。これは、SMP30がAktを介する生存シグナル系に促進的に働いていることを示している。更に、カルモジュリン阻害剤のtrifluoperazineを同時に加えるとAktのリン酸化が強く阻害された。これは、SMP30がカルモジュリンを介して細胞内カルシウム濃度の調節を行い、カルシウム濃度の上昇が引き金となるアポトーシスの誘導を制御していることを示している。
(2)遺伝子の相同性解析からSMP30が高等生物におけるグルコノラクトナーゼ(GNL)であることが分かった。GNLはアスコルビン酸(ビタミンC)生合成系に働く重要な酵素である。従って、SMP30ノックアウトマウスはビタミンC欠乏マウスとなる。ビタミンCの欠乏はアポトーシスの誘導を促進する可能性が非常に高い。
今年度、SMP30がカルモジュリンを介した細胞内カルシウム濃度の調節を行い、アポトーシス誘導を制御していることが分かった。また、ビタミンCの欠乏は、アポトーシスを促進する可能性が浮かび上がってきた。ビタミンCの持つアポトーシス抑制作用は非常に興味深い。
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