2003 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
15659202
|
|---|
| Research Institution | Niigata University |
|---|
Principal Investigator |
下条 文武 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (20126410)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斎藤 亮彦 新潟大学, 大学院・医歯学総合研究科, 客員助教授 (80293207)
|
|---|
| Keywords | β_2-ミクログロブリン / 透析アミロードシス / グリコサミノグリカン / プロテオグリカン / アミロイド線維伸長反応 / メガリン / AGE / 細胞移植 |
|---|
| Research Abstract |
本年度は、β_2-ミクログロブリン(β_2-m)アミロイド線維伸張反応のin vitro解析系を用いて、線維形成に関わる分子機構について、以下のような研究実績をあげた(1〜3)。さらに、β_2-mを取り込み代謝する受容体メガリンの機能を、β2-mアミロイドの形成や病的活性化の阻害に応用するための研究についても、下記(4〜5)のような実績をあげた。
1)生体内におけるβ2-mアミロイド線維の最初期沈着部位である軟骨組織に豊富に存在するグリコサミノグリカンやプロテオグリカンが試験管内における中性pHでのβ_2-mアミロイド線維脱重合反応を抑制し、また酸性pHでのアミロイド線維形成反応を促進することを明らかにした(論文1)。
2)β2-mのペプチドを作成し、アミロイド線維伸長反応に必要なβ_2-mの責任部位を明らかにした(論文2)。
3)トリフルオロエタノールを用いて中性pH域における線維伸長反応系を開発し、更にグリコサミノグリカンがその反応系を増強することを明らかにした(論文5)。
4)腎不全患者においてはadvanced glycation end product (AGE)が蓄積し、それがβ_2-mアミロイドの修飾およびその周囲の炎症性マクロファージの誘導に関係すると考えられる。ゆえに腎不全においてAGEを除去するための治療法を開発することは、β_2-mアミロイドの病的活性化の予防につながる可能性がある。私たちはメガリンがAGEの細胞への取り込み・代謝に関係する受容体であることを明らかにした(論文3)。
5)腎不全個体にメガリン発現細胞を皮下移植することにより、血液中のβ_2-mを取り込み代謝する治療モデルを開発した(論文4)。上記4)の知見とあわせ、メガリンの機能をβ_2-mアミロイドの形成やAGE修飾の阻害に応用する可能性が開かれた。
|
Research Products
(7 results)
-
[Publications] Yamaguchi I,...Gejyo F,...et al.: "Glycosaminoglycan and proteoglycan inhibit the depolymerization of β_2-microglobulin amyloid fibrils in vitro."Kidney International. 64. 1080-1088 (2003)
-
[Publications] Hasegawa K,...Gejyo F,...et al.: "Amyloidogenic synthetic peptide of/β_2-microglobulin-a role of the disulfide bond."Biochem Biophys Res Commun. 304. 101-106 (2003)
-
[Publications] Saito A,...Gejyo F,...et al.: "Role of megalin in endocytosis of advanced glycation end products : implications for a novel protein binding to both megalin and advanced glycation end products."Journal of American Society of Nephrology. 14. 1123-1131 (2003)
-
[Publications] Saito A,...Gejyo F,...et al.: "Bioengineered implantation of megalin-expressing cells : A potential intracorporeal therapeutic model for uremic toxin protein clearance in renal failure."Journal of American Society of Nephrology. 14. 2025-2032 (2003)
-
[Publications] Yamamoto S,..., Gejyo F: "Glycosaminoglycans enhance the trifluoroethanol-induced extension of β_2-microglobulin-related amyloid fibrils at a neutral pH."Journal of American Society of Nephrology. 15. 126-133 (2004)
-
[Publications] Yamazaki H, Saito A,...Gejyo F: "Differentiation-induced cultured podocytes express endocytically active megalin, a Heymann nephritis antigen."Nephron. In press. (2004)
-
[Publications] 下条 文武: "アミロイドーシス 新臨床内科学 第3版(高久 史磨、尾形 悦郎、黒川 清、矢崎 義雄監修、和田 攻、橋本 信也編)"医学書院. 1 (2003)
