生体侵襲時の臓器不全発症過程におけるTLR-4およびMD-2蛋白の関与

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15659307
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 宮崎 勝 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70166156)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大塚 将之 千葉大学, 医学部附属病院, 助手 (90334185) ; 吉留 博之 千葉大学, 医学部附属病院, 助手 (10312935) ; 木村 文夫 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (70334208) ; 加藤 厚 千葉大学, 医学部附属病院, 助手 (70344984)
• Keywords: 多臓器不全 / 肝切除 / Toll Like Receptor / NF-kB / Lipopolysaccharide

Research Abstract

肝胆道系疾患における肝切除術後臓器不全発症機構の解明のため、LPSのレセプターであるToll-Like Receptor 4(TLR4)の発現と臓器障害への関与を検討した。[方法]C57BL6雄性マウスに70%肝切除を施行し、残肝組織のTLR4 mRNAをreal time PCRにて経時的に測定した。肝切除(HTX)あるいは単開腹(sham)の48時間後にLPS200*gを投与し、NF-*の活性化およびTNF-αmRNAの発現を検討した。Sham、HTX、LPS投与、HTX後LPS投与群において、肝組織像及びMPO活性を検討した。さらにTLR4 point mutation mouseを用いてHTX後LPS投与群の生存率を検討した。[結果]肝切除後にTLR4 mRNAはcontrolに比し約10倍の発現の増強が認められた(p<0.01)。肝切除後LPS投与群のNF-*Bの活性化およびTNF-_±mRNAの発現はsham群と比べて有意に高い値を示した。肝組織像ではfocal necrosisと好中球を中心とした炎症細胞浸潤を認め、MPO活性も有意に上昇していた。TLR4 point mutation mouseの生存率はwild typeに比し有意な改善を認めた。
以上より肝切除後には肝組織のTLR4の発現が増強しており、LPS投与後TLR4からのシグナルによりNF-Bの活性化が増強され、炎症性カスケードの著明な活性化により肝障害が惹起される。肝切除周術期の細菌感染から肝不全に至る機序として肝組織中のTLR4の発現の関与が示唆された。

Research Products

• [Publications] Dan Takeuchi: "Interleukin 18 causes hepatic ischemia/reperfusion injury by suppressing anti-inflammatory cytokine expression in mice."Hepatology. 39. 699-710 (2004)
• [Publications] Noboru Mitsuhashi: "Angiopoietins and tie-2 expression in angiogenesis and proliferation of human hepatocellular carcinoma."Hepatology. 37. 1105-1113 (2003)