ステロイド受容体転写共役因子SRC-1による骨代謝調節機構の解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15659348
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 河野 博隆 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20345218)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 耕三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60126133) ; 山本 愛一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90359612) ; 川口 浩 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40282660) ; 加藤 茂明 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (60204468)
• Keywords: 転写共役因子 / エストロゲン / アンドロゲン / 骨代謝 / 遺伝子欠損マウス

Research Abstract

転写共役因子の骨組織における機能を解明する目的で、SRC-1(Steroid receptor coactivator-1)遺伝子欠損(KO)マウスを作出し、その骨組織の解析を行った。KOマウスは、雄、雌共に発生・成長に異常なく、雄において精巣の軽度萎縮がみられた他は、主要臓器の大きな異常もなく、生殖も可能であった。生後7か月齢での軟エックス線写真でも、全身骨格の形態上での大きな異常はなかった。しかし、骨組織の詳細な解析を行うと、雄、雌ともに、長管骨・椎体の骨密度が、KOマウスで野生型マウスより優位に低下していた。7ヶ月齢の腰椎を用いた形態計測の結果、KOマウスでの海面骨量は野生型マウスより約20%減少することがわかった。また、骨形成の指標・骨吸収の指標ともに、KOマウスで野生型マウスより上昇していた。骨代謝マーカーについても、骨形成の指標である血中アルカリフォスファターゼ・オステオカルシン濃度や、骨吸収の指標である尿中デオキシピリジノリン濃度が、KOマウスで優位に上昇しており、SRC-1KOマウスは、雄・雌ともに、代謝回転が亢進した高回転型の骨量減少を呈することが明らかとなった。一方、血中の性ホルモン濃度を測定すると、雄では血中testosterone濃度が約30%、雌では血中estradiol濃度が約40%、野生型マウスに比べて上昇していたことから、KOマウスの骨組織において、性ホルモンのシグナル伝達に障害があることが推察された。そこで、性ホルモンの骨組織に対する作用においてSRC-1の関与を明らかにする目的で、雄・雌の野生型マウス、KOマウス双方に性腺除去を行い、ホルモン投与実験を行った。雄・雌の性腺除去後の骨密度は、野生型マウスとKOマウスでほぼ同程度にまで低下した。これにそれぞれ、DHT(5α-dihydrotestosterone)やエストラジオールの徐放ペレットを投与すると、野生型マウスはsham群と同程度まで骨量が回復したのに対し、KOマウスでは低下分の約半分の回復しか示さなかった。このことより、SRC-1の欠損はアンドロゲンおよびエストロゲンによる骨量維持作用を抑制していることが明らかになった。

Research Products

• [Publications] 山田高嗣, 河野博隆, 他: "Steroid receptor coactivator-1(SRC-1) contributes to the maintenance of bone volume by sex hormones in both males and females"Journal of Bone and Mineral Research. 18. 19-19 (2003)