TGF-βシグナルの翻訳制御機構と顎・口腔癌における異常の解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15659448
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 齋藤 正夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90345041)
• Keywords: TGF-β / Smad7 / IRES / 翻訳制御

Research Abstract

TGF-βは多様な生理活性を持つサイトカインであり、標的タンパクの発現調節を介してこれらが営まれている。近年標的タンパクの発現調節にはmRNAレベル以外にもmRNAの安定性や翻訳調節による制御が明らかになりつつあるため、本研究ではこのような背景を基に研究を進めている。Smad7はTGF-βによって早期に発現誘導されるタンパクの1つであり、TGF-βシグナルを抑制することによってネガチィブフィードバック機構を形成している。またSmad7は非常に長い5'UTRを有し、さらにこのUTR内には複数のストップコドンが認められることから、通常のcap依存的な翻訳の効率は非常に低いことが考えられた。そこで、IRES(internal ribosomal entry site)による翻訳制御の検討を試みた。まず、マウスの染色体DNAからSmad7の5'UTRを得、dicistronic-luciferaseを用いて検討すると、IRESの存在が考えられた。しかしながら、他のluciferaseによる解析から、これらの結果はIRESによるものではなく、これまで報告のなかったpromoterの存在による可能性を示唆する結果となり、現在詳細な解析を進めている(投稿準備中)。また、Smad7の,3'UTRも非常にユニークな構造を持つ事が判明し、現在この領域のクローニングを進めている。今度これらの構造解析を通じて、Smad7の発現制御機構とTGF-βシグナルとの関連を検討するとともに、多くの癌細胞がTGF-βに不応性であることから、Smad7の発現制御と癌との関連も検討していく予定である。