2003 Fiscal Year Annual Research Report
内因性リガンドを鍵化合物としたダイオキシンレセプター阻害剤の探索
| Project/Area Number |
15790078
|
|---|
| Research Institution | Nagoya City University |
|---|
Principal Investigator |
佐伯 憲一 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 講師 (60254306)
|
|---|
| Keywords | ヒトAh受容体 / 内因性リガンド / 部分アゴニスト / 抗変異原性 |
|---|
| Research Abstract |
1.インディルビンのハロゲン置換体の合成とヒトAh受容体結合活性
インディルビン(Idb)は、ヒト尿中から単離された内因性Ah受容体リガンド候補物質である。そこで、Idbのベンゼン環部位へのハロゲン置換によるAh受容体親和性への影響を検討する目的で、5位及び5'位のハロゲン置換体を合成し、ヒトAh受容体発現酵母株を用いたレポーター試験によりリガンド活性を求めた。その結果、IdbはEc_<50>が約1nMと非常に高いリガンド活性を示したが、5位及び5'位へのハロゲン置換では何れも親化合物であるIdb自身に比べリガンド活性が同じか低下する傾向が見られた。特に、F<<Cl<Brの順にリガンド活性が低下する傾向があり、Idbの5位及び5'位へのハロゲン置換では、脂溶性の増大或いは分子サイズの増大によりヒトAh受容体親和性が低下することが示唆された。
2.Idb類のin vivoでのCYP1A誘導阻害活性
Idbはヒト肝癌由来細胞においてnM以下の低濃度でCYP1A1を誘導するが、その誘導の程度はダイオキシンなどに比べて極めて弱く、一過性であることが報告されており、IdbはAh受容体に対する部分アゴニストである可能性が考えられる。そこでマウスを用いてIdb類のCYP1A誘導活性を検討した結果、Idb類は単独ではCYP1A誘導能を示さず、さらに、Idb及びその5位フッ素体(5-F-Idb)はベンズピレンとの併用によりCYP1A誘導阻害活性を有している事が明かとなった。
次に、マウス末梢血小核試験により、Idb及び5-F-Idbのベンズピレンに対する抗変異原性を検討した結果、Idbでは若干の抑制効果が見られ、5-F-Idbでは有為にベンズピレンによる小核誘発を抑制した。現在、遺伝子導入マウスを用いた変異原性試験により、5-F-Idbの抗変異原作用について詳細に検討中である。
|
Research Products
(1 results)
