造血器悪性腫瘍の抗癌剤、放射線治療抵抗性の分子機構解析と分子標的療法の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15790485
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 近藤 健 北海道大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (70333606)
• Keywords: DNA損傷 / チェックポイント / ユビキチン / アポトーシス

Research Abstract

1)DNA損傷時に細胞内で活性化されるチェックポイント機構の標的分子の同定
DNA損傷時に活性化されるチェックポイント機構の標的分子を検索したところ、DNA複製制御因子であるCdt1が同定された。Cdt1は細胞周期のG1期で繊維する分子で、DNA複製のためのPre-replication Complex形成に必須の分子であることが報告されていたが、我々の解析では、細胞が放射線照射や紫外線照射といったDNA損傷を受けると、直ちにCdt1が分解されることが判明した。このCdt1の分解はproteasome inhibitorによって完全に阻害され、Cdt1はDNA損傷時にユビキチン・プロテアゾーム系で分解されることが判明した。
2)治療反応性規定分子の解析
一連の抗癌剤を細胞株に作用させると、Cdt1の分解を誘導するものと、しないものがあることが明らかとなった。また、Cdt1の分解を引き起こすDNA損傷のチェックポイントシグナルには、カフェインによって抑制されるATM/ATR依存性シグナルと、抑制されないATM/ATR非依存性シグナルが存在し、紫外線照射ではATM/ATR依存性シグナル、放射線照射ではATM/ATR非依存性シグナルが働いていることも明らかにした。これまでの研究よりCdt1を過剰発現することでチェックポイントキナーゼであるChl1依存性にアポトーシスを誘導できることを明らかにしており、Cdt1を制御することで効果的に癌細胞にアポトーシスを誘導できる可能性があることが示唆された。