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2016 Fiscal Year Annual Research Report

立体選択的三成分ラジカルカップリング反応の開発

Research Project

Project/Area Number 15F15410
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

井上 将行  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70322998)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) OVADIA BENJAMIN  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2015-11-09 – 2018-03-31
Keywords全合成 / アシルテリド / ヘテロアリール化 / 脱カルボニル化 / ラジカルカップリング / α-アルコキシラジカル / アルカロイド / キニーネ
Outline of Annual Research Achievements

炭素ラジカル種を介した炭素-炭素結合(C-C)形成反応は、高化学選択的であり、中性条件下進行するため、天然物および有用有機化合物の合成において強力かつ実践的な手法になりうる。我々はカルボン酸から容易に調製可能なα-ヘテロアシルテルリドから、トリエチルボラン/酸素条件下、求核的性質を示すα-ヘテロ炭素ラジカルが、脱一酸化炭素を伴って生じることを見出している。Ovadia研究員は、本ラジカル反応を用いたC-C結合形成プロジェクトに参画し、平成28年度前半は27年度に引き続き、ヘテロ芳香族アルキル化反応を遂行した。ヘテロ芳香族化合物のアルキル化は、合成化学的および薬理学的に有意義な分子の網羅的な調達を可能とする重要なC-C結合形成プロセスである。したがって本研究課題の実現がもたらす波及効果は有機合成化学のみならず生化学分野にとっても大きい。平成28年度後半は、確立した方法論を抗マラリア薬、キニーネの収束的合成研究に応用展開した。
入手容易な酒石酸、リボース、ケトグロン酸などから調製したα-アルコキシアシルテルリドをラジカル供与体として、種々の含窒素芳香族化合物をラジカル受容体として用いて、Minisci型のラジカル反応を実施した。その結果、中程度から非常に良好な収率で所望のポリヒドロキシアルキル化含窒素芳香族化合物を得た。キニーネの収束的合成研究は、メロキネン誘導体を出発物として、不斉アルドール反応を含む6工程で目的のアシルテルルリドを合成した。トリエチルボラン/酸素条件下、これを6-メトキシ-2-(フェニルチオ)キノリンのカンファースルホン酸塩と反応させ、カップリング体を中程度の収率で得た。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度までにOvadia研究員は、含窒素芳香族化合物のポリヒドロキシアルキル化を志向した合成方法論の開発を達成し、次いでキニーネの全合成研究に着手した。我々の 当初の合成戦略は、メロキネン誘導体ではなく、より直截的な全合成を可能とするキンコリンを出発物質とするものであった。しかし当初の戦略では、実験中にいくつかの問題に遭遇した(主に、合成中間体の不安定さに起因した)。 そこで戦略を再考した結果、現在のメロキネン誘導体を出発物質とする、より確度の高い合成経路の確立に至った。

Strategy for Future Research Activity

来年度、残り半年の研究期間の内Ovadia研究員は、二カ月でキニーネの全合成を達成する。さらに最後の四カ月間に、現在のBronsted酸による含窒素芳香族化合物の活性化プロセスを金属Lewis酸触媒によるものへと進化させ、不斉Lewis酸触媒を用いたC=N二重結合へのラジカル的不斉付加反応を実現する。現代の有機合成化学においても、ラジカル付加反応をエナンチオ選択的に進行させる事は極めて挑戦的な課題である。そこで我々はα-ヘテロ炭素ラジカルを求核剤、グリオキシリックオキシムを求電子剤として用い、二価金属Lewis酸触媒(例えばMgX2, CuX2, ZnX2)およびキラルなビスオキサゾリン(BOX)配位子存在下、炭素ラジカル種のエナンチオ選択的求核付加反応を検討する。まず、Lewis酸触媒とBOX配位子の最適化を行い、様々なα-ヘテロ炭素ラジカルと求電子剤を用いて、その反応性およびエナンチオ選択性を精査する。

  • Research Products

    (2 results)

All 2017

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Free-Radical Carbo-Alkenylation of Olefins: Scope, Limitations and Mechanistic Insights2017

    • Author(s)
      Redouane Beniazza, Virginie Liautard, Clément Poittevin, Benjamin Ovadia, Shireen Mohammed, Frédréic Robert, and Yannick Landais
    • Journal Title

      Chemistry A European Journal

      Volume: 23 Pages: 2439-2447

    • DOI

      10.1002/chem.201605043

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Introduction to Organic chemistry and Synthesis of Organic Molecules2017

    • Author(s)
      Benjamin Ovadia
    • Organizer
      JSPS Science Dialogue Program
    • Place of Presentation
      私立静岡北高等学校 (静岡県静岡市)
    • Year and Date
      2017-02-02
    • Invited

URL: 

Published: 2018-01-16  

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