2007 Fiscal Year Annual Research Report
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15GS0310
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
森 和俊 Kyoto University, 大学院・理学研究科, 教授 (70182194)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村田 昌之 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 教授 (50212254)
佐藤 隆史 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (70344934)
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| Keywords | 小胞体 / 膜結合性転写因子 / ゴルジ装置 / プロテオリシス / ノックアウトマウス / 胚性線維芽細胞 / 分子シャペロン / プロテアーゼ |
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| Research Abstract |
ATF6は、小胞体の機能と制御に重要な役割を果たす小胞体膜結合性転写因子である。小胞体内に高次構造の異常なタンパク質が蓄積する小胞体ストレス下では、ATF6はゴルジ装置へと運ばれ、SIPならびにS2Pと呼ばれるプロテアーゼにより切断されて活性化される。哺乳動物ではATF6にαとβの2種が存在する。そこでATF6αとATF6βのノックアウトマウスを作製し、それらの胚性線維芽細胞を解析した。昨年度までに、ATF6α(ATF6βではなく)が小胞体シャペロンの主要な制御因子であることを明らかにしている。
本年度、小胞体における品質管理において重要なもう一つの機構、小胞体関連分解について解析したところ、その構成因子の多くの転写誘導にATF6α(ATF6βではなく)が必要であることがわかった。これまで、これらの構成因子の転写誘導にXBP1が必要であることを報告しているので、解析を進め、ATF6αとXBP1のヘテロダイマーが小胞体関連分解構成因子の転写誘導に関与していることを明らかにした。
さらにATF6α欠損胚性線維芽細胞のマイクロアレイ解析を行い、14,000超のマウス遺伝子の中から30個のATF6α標的遺伝子を同定した。このうち、7個が小胞体シャペロン、5個が小胞体関連分解構成因子、6個が小胞体タンパク質であり(計18個、60%)、小胞輸送やタンパク質膜透過に関わるタンパク質は含まれていなかったことから、広範な標的遺伝子の転写誘導を行うXBP1とは異なり、ATF6αは小胞体におけるタンパク質の品質管理に特化した転写因子であると結論した。
また、ATF6αとATF6βのダブルノックアウトマウスの作製を試みた結果、ATF6αとATF6βのダブルノックアウトは胎生致死をもたらすことを見いだした。
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