2016 Fiscal Year Annual Research Report
Hunting and analysis of novel genes causing Fanconi anemia
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15H01738
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高田 穣 京都大学, 放射線生物研究センター, 教授 (30281728)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 浩一 早稲田大学, 理工学術院, 次席研究員(研究院助教) (60708585)
石合 正道 京都大学, 放射線生物研究センター, 准教授 (90298844)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ファンコニ貧血 / ゲノムシーケンス / ゼブラフィッシュ / DNA修復 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．日本人分類不能FA症例9例のサンプル解析を実施している。分類不能FA症例9例は、様々な努力によっても既知のFA原因遺伝子の変異による発症が確定出来なかった症例である。RNAシーケンス、全ゲノムシーケンス、エクソーム解析結果の見なおし等を行い、これらの症例の多くで、実はこれまで見逃されていたシノニマス変異によるスプライス異常によって既知のFA遺伝子に異常が生じていることが判明した。しかし、二例の兄弟例で、新規のDNA損傷応答関連遺伝子に両アレル変異を見出した。今後の解析が重要である。
２．インド人FA患者サンプルの解析による新規FA遺伝子ハンティングを継続している。二国間交流事業によってインド、ムンバイからのサンプルを解析した。まだ例数は少ないが、インドやパキスタンといった地域でのFA症例に、特異なFANCL遺伝子変異が多発することを見出した(おそらく症例の２０％程度に登ると考えられる）。この変異自体は、以前に一例のみ報告されているが、他の民族地域でのFANCL変異は非常に稀であり、民族的特殊性を示すと考えられる。
３．同定された新規FA蛋白質機能の詳細な解析を目指し、ゼブラフィッシュFAモデルの作成と解析を行っている。UBE2T, FANCD2, FANCLのノックアウトゼブラフィッシュの作成を試み、前二者については作成できた。FANCLについては、すでに報告された変異体を入手した。UBE2Tについては、生まれる魚の全てがオス化するという結果となり、さらに早老症を思わせる早期死亡を認めている。研究分担者の佐藤博士（早稲田大学胡桃坂研究室）によってFANCD2とRAD51(FANCR)の会合とその機能的関連を解析し、論文発表した（NAR 2016 Dec 15;44(22):10758-10771)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
インド人患者の解析は解析済みの例数としては、目標からいって遅れているが日本人患者の解析は順調に推移し、新規遺伝子候補の同定に至った。論文も出ており、ゼブラフィッシュの解析では、新たな表現型が同定された可能性がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
他のプロジェクトで進めているヒトiPS細胞インビトロ造血分化系の利用によって、マウスやゼブラとは違う次元でヒトのFA遺伝子異常の機能検索が可能になってきた。この系にゲノム編集技術を組み合わせ、より広範に応用することを考えている。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Homologous recombination and translesion DNA synthesis play critical roles on tolerating DNA damage caused by trace levels of hexavalent chromium.2016
Author(s)
Tian X, Patel K, Ridpath JR, Chen Y, Zhou YH, Neo D, Clement J, Takata M, Takeda S, Sale J, Wright FA, Swenberg JA, Nakamura J.
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Journal Title
pLOSOne
Volume: 11
Pages: e0167503.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The phenotype and clinical course of Japanese Fanconi Anaemia infants is influenced by patient, but not maternal ALDH2 genotype.2016
Author(s)
Yabe M, Yabe H, Morimoto T, Fukumura A, Ohtsubo K, Koike T, Yoshida K, Ogawa S, Ito E, Okuno Y, Muramatsu H, Kojima S, Matsuo K, Hira A, Takata M.
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Journal Title
Br J Haematol.
Volume: 175
Pages: 457-461
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Novel Fanconi anemia E3 ligase RFWD3 promotes removal of both RPA and RAD51 from DNA damage sites during ICL repair.2016
Author(s)
Shojiro Inano, Koichi Sato, Kerstin Knies, Yoko Katsuki, Shinichiro Nakada, Akifumi Takaori-Kondo, Masamicih Ishiai, Detlev Schindler, Hitoshi Kurumizaka, Minoru Takata.
Organizer
28th Annual Fanconi Anemia research frund Scientific Symposium.
Place of Presentation
Bellevue, WA USA
Year and Date
2016-09-15 – 2016-09-18
Int'l Joint Research
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[Presentation] Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia in Japanese Fanconi anemia patients.2016
Author(s)
Miharu Yabe, Tsuyoshi Morimoto, Akiko Fukumura, Keisuke Ohtsubo, Takashi Koike, Takashi Shimizu, Hiromitsu Takakura, Katsuyoshi Koh, Etsuro Ito, Seiji Kojima, Asuka Hira, Minoru Takata and Hiromasa Yabe.
Organizer
28th Annual Fanconi Anemia research frund Scientific Symposium.
Place of Presentation
Bellevue, WA USA
Year and Date
2016-09-15 – 2016-09-18
Int'l Joint Research
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