2016 Fiscal Year Annual Research Report
Nuclear receptor-mediated bisphenol endocrine disrupting signal toxicity
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15H01741
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
下東 康幸 九州大学, 理学研究院, 名誉教授 (00211293)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 裕之 福岡大学, 理学部, 教授 (80274562)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 有害化学物質 / 内分泌かく乱物質 / ビスフェノールＡ / 核内受容体 / シグナル毒性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ビスフェノールＡ（BPA）は、その低用量効果が懸念される内分泌かく乱物質であり、我々は特異的なターゲット受容体としてエストロゲン関連受容体γ型（ERRγ）を先駆けて発見し、世界の研究潮流を大きく変えた。そして、我々はこの発見を契機BPAの核内受容体を介した機構解明に取り組み、様々な新知見を明らかとしてきた。平成28年度には、まずBPA分子から生成するラジカルがDNAメチル化を促進、あるいは抑制する現象はきわめて速い反応であり、これらを検測する科学的な手法は現存しないことが判明したため、ショウジョウバエ培養細胞でDNAメチル化の結果を解析・検討するにした。その結果、BPA暴露によりDNAメチル化量は有意に増加し、これが様々な遺伝子の発現を撹乱していることが判明した。一方、BPA暴露ショウジョウバエが多動性症状になる原因を概日リズム伝達神経ペプチド・PDFに求めて解析したところ、PDFペプチドが特定の神経系から消失し、発現が大きく減少することが判明した。今後、発現減少が具体的にはどのようにして起こるのか？ その分子機構の解明をめざす。
ビスフェノールＡ食餌マウスが低活動性症状を示すことを明らかにしたが、これも主たる原因が概日リズム伝達神経ペプチドにあることが判明した。３種類の神経ペプチドのmRNA発現量を詳細に解析した結果、発現量増加、あるいは減少が起こることが明らかになった。しかし、これらはオス、メスとで特異的であること、受容体については何らの変化しないことが明らかとなった。一方、核内受容体間の協働作用については、低用量効果とタンパク質過剰発現が共役して起こること、また、リガンド活性化型核内受容体と自発活性化型核内受容体の間に起こる一般的な分子機構であることが証明された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
年次計画に伴い、順調に計画を推進している。DNAメチル化については既存の機器の検測感度以上の反応速度のため解析を断念せざるを得なかった。一方、核内受容体の協働作用についてはこれまで報告のない新事実が相次いで判明しており、これらを順次に確定し、また、その機構解明のための実験からもさらに新事実が明らかになるなど、全体としておおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究進展が順調な核内受容体の協働作用分子機構の解析については、４８種中１３種ある自発活性化型核内受容体すべてについて解析を進めることにした。ところで、自閉症は低活動性症状の一つである。このため、平成28年９月に公表された「自閉症原因遺伝子」の遺伝子変動について、ビスフェノールＡ暴露マウスのうち低活動性症状マウスの脳内自閉症原因遺伝子の解析を進め、研究の幅広い展開をはかることにした。
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