Innovation of novel artificial accessory hepatic tissues established in the subcutaneous tissue of the small intestine using pluripotent stem cells

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H01803
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 佐々木 克典 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30170666)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松本 司 いわき明星大学, 薬学部, 教授 (00173906) ; 岳 鳳鳴 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (20532865) ; 田中 榮司 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (50163506) ; 友常 大八郎 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (80283802)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 再生医工学 / 網羅的遺伝子解析 / 細胞移植

Outline of Annual Research Achievements

最終年度はカニクイザルを用いたトランスレイショナルリサーチの完成及びアンモニア環境下における分化誘導肝細胞の質と機能性を判定することを目的に、網羅的メタボローム解析による代謝系の解析に研究を集中した。カニクイザルへの移植では、個体数をさらに増やし、空腸粘膜下組織に分化誘導肝細胞塊を移植した。タクロリムスで免疫拒絶を抑制した。１か月後、試料を摘出し、抗ヒト抗体で染色したところ、散在して存在するものも含め、細胞、組織として生存している領域を確認できた。１か月間という短い期間の経過を見ているため、胆管系の形成までは把握はできなかったが、この期間中、全例において奇形腫の形成はなかった。また１か月後に全例試料摘出でき、途中で免疫拒絶などでエンドポイントを迎えることはなかった。以上、このプロジェクトで計画した方法により霊長類への移植は可能だと判断した。メタボローム解析はヒトES細胞、正常肝細胞とアンモニア環境下で分化誘導を行った細胞塊とを比較した。以前の網羅的遺伝子解析では肝細胞に関わる遺伝子発現が著しく高まることを認めていた。一方、メタボローム解析では、ヒトES細胞と大きく隔たった細胞集団であるだけでなく、酵素活性が正常肝細胞とは比較できないほど高まっていた。言葉をかえれば、機能発現が極限まで引き出されていた。正常肝細胞をアンモニア環境下に晒していないため、肝細胞としての機能発現なのかはまだ確証できないが、極めて興味深い結果である。現在詳細な解析を行っており、最終報告までには具体的な特徴を抽出できると考えている。また、３０年度においてもヌードラットを用いた移植研究を継続し、腸管粘膜下組織における肝組織形成をみ、血管形成などの具体的な所見をさらに積み上げることができた。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] .Cell biological profiling of reprogrammed cancer stem cell-like colon cancer cells maintained in culture. (2019)
  • Author(s): Hirashima K, Yue F, Kobayashi M, Uchida Y, Nakamura S, Tomotsune D, Matsumoto K, Takizawa-Shirasawa S, Yokoyama T, Kanno H, Sasaki K.
  • Journal Title: Cell Tissue Res. Volume: 375 Pages: 697-707
  • DOI: 10.1007/s00441-018-2933-8.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Induced Pluripotent Stem Cells as a Model for Therapy Personalization of Pediatric Patients: Disease Modeling and Drug Adverse Effects Prevention. (2018)
  • Author(s): Genova E, Pelin M, Sasaki K, Yue F, Lanzi G, Masneri S, Ventura A, Stocco G, Decorti G.
  • Journal Title: Curr Med Chem. Volume: 25 Pages: 2826-2839
  • DOI: Genova E, Pelin M, Sasaki K, Yue F, Lanzi G, Masneri S, Ventura A, Stocco G, Decorti G.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] .Earlobe-like peritoneal appendage near the angle of His: a useful landmark for demarcating the lateral margin of the gastric cardia. (2018)
  • Author(s): Hirashima K, Yue F, Tomotsune D, Sasaki K
  • Journal Title: Anat Sci Int. Volume: 93 Pages: 82-87
  • DOI: 10.1007/s12565-016-0374-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Simulation of Embryonic Environments Produced by the Effect of Estradiol on Induced Pluripotent Stem Cells (2018)
  • Author(s): Sawako Sakai1, Daihachiro Tomotsune1,2, Kanji Hirashima1, Sakiko Takizawa Sakai
  • Journal Title: J Regen Med Volume: 7 Pages: -
  • DOI: 10.4172/2325-9620.1000144
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 頸部の解剖学的事項 (2018)
  • Author(s): 佐々木克典
  • Journal Title: 小児内科 Volume: ５０ Pages: １６３－１６８
• [Journal Article] Serum autotaxin is a useful liver fibrosis marker in patients with chronic hepatitis B virus infection. (2018)
  • Author(s): Joshita S, Ichikawa Y, Umemura T, Usami Y, Sugiura A, Shibata S, Yamazaki T, Fujimori N, Komatsu M, Matsumoto A, Igarashi K, Ota M, Tanaka E
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 48 Pages: 275-285
  • DOI: 10.1111/hepr.12997.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum autotaxin levels are correlated with hepatic fibrosis and ballooning in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2018)
  • Author(s): Fujimori N, Umemura T, Kimura T, Tanaka N, Sugiura A, Yamazaki T, Joshita S, Komatsu M, Usami Y, Sano K, Igarashi K, Matsumoto A, Tanaka E
  • Journal Title: World J Gastroenterol 24 (11) 1239-1249, 2018 Volume: 24 Pages: 1239-1249
  • DOI: 10.3748/wjg.v24.i11.1239.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mild drinking habit is a risk factor for hepatocarcinogenesis in non-alcoholic fatty liver disease with advanced fibrosis. (2018)
  • Author(s): Kimura T, Tanaka N, Fujimori N, Sugiura A, Yamazaki T, Joshita S, Komatsu M, Umemura T, Matsumoto A, Tanaka E
  • Journal Title: World J Gastroenterol Volume: 24 Pages: 1440-1450
  • DOI: doi: 10.3748/wjg.v24.i13.1440.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Changes in serum levels of autotaxin with direct-acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. (2018)
  • Author(s): Yamazaki T, Joshita S, Umemura T, Usami Y, Sugiura A, Fujimori N, Kimura T, Matsumoto A, Igarashi K, Ota M, Tanaka E
  • Journal Title: PLoS One Volume: 13 Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195632. eCollection 2018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum Autotaxin Is a Useful Disease Progression Marker in Patients with Primary Biliary Cholangitis. (2018)
  • Author(s): Joshita S, Umemura T, Usami Y, Yamashita Y, Norman GL, Sugiura A, Yamazaki T, Fujimori N, Kimura T, Matsumoto A, Igarashi K, Yoshizawa K, Ota M, Tanaka E
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 8 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26531-0.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Miglitol attenuates non-alcoholic steatohepatitis in diabetic patients. (2018)
  • Author(s): Komatsu M, Tanaka N, Kimura T, Fujimori N, Sano K, Horiuchi A, Sugiura A, Yamazaki T, Shibata S, Joshita S, Umemura T, Matsumoto A, Tanaka E
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 48 Pages: 1092-1098
  • DOI: 10.1111/hepr.13223.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Quantitative analysis of serum chemokines associated with treatment failure of direct-acting antivirals in chronic hepatitis C. (2018)
  • Author(s): Umemura T, Yamazaki T, Joshita S, Sugiura A, Fujimori N, Matsumoto A, Ota M, Tanaka E
  • Journal Title: Cytokine Volume: 111 Pages: 357-363
  • DOI: 0.1016/j.cyto.2018.10.004.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] KIR2DL2 combined with HLA-C1 confers risk of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma in younger patients. (2018)
  • Author(s): Saito H, Umemura T, Joshita S, Yamazaki T, Fujimori N, Kimura T, Komatsu M, Matsumoto A, Tanaka E, Ota M
  • Journal Title: Oncotarget 9 (28) 19650-19661, 2018 Volume: 9 Pages: 19650-19661
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24752. eCollection 2018 Apr 13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Past history of hepatocellular carcinoma is an independent risk factor of treatment failure in patients with chronic hepatitis C virus infection receiving direct-acting antivirals. (2018)
  • Author(s): Sugiura A, Joshita S, Umemura T, Yamazaki T, Fujimori N, Kimura T, Matsumoto A, Igarashi K, Usami Y, Wada S, Mori H, Shibata S, Yoshizawa K, Morita S, Furuta K, Kamijo A, Iijima A, Kako S, Maruyama A, Kobayashi M, Komatsu M, Matsumura M, Miyabayashi C, Ichijo Tet al.
  • Journal Title: J Viral Hepat Volume: 25 Pages: 1462-1471
  • DOI: 10.1111/jvh.12973.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] PROLIFERATION CONTROL CULTURE OF HUMAN ES/IPS CELLS. (2018)
  • Author(s): Tadayuki Yokoyama1, Sakiko Takizawa-Shirasawa1, Shunsuke Fujimoto1, Akiko Yoshitome, Kanji Hirashima, Fengming Yue, Daihachiro Tomotsune,. Katsunori Sasaki.
  • Organizer: ISSCR2018 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ROLE OF POLYCOMB GROUP GENES IN STABILITY OF UNDIFFERENTIATED STATE OF HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLS. (2018)
  • Author(s): Daihachiro Tomotsune, Akiko Yoshitome, Kanji Hirashima, Masako Fujii, Fengming Yue, Ken Matsumoto, Sakiko Takizawa-Shirasawa, Tadayuki Yokoyama, Katsunori Sasaki.
  • Organizer: ISSCR2018 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒトiPS細胞の増殖制御と新規培養法の検討 (2018)
  • Author(s): 藤本 俊介、滝澤 佐季子、平島 寛司、岳 鳳鳴、吉留 明子、友常 大八郎、横山 忠幸、佐々木 克典
  • Organizer: 第17回 日本再生医療学会総会
• [Presentation] 膜電位感受性色素(VSD)を用いた光計測技術によるリプログラミングがん細胞膜電位計測法 (2018)
  • Author(s): 平島 寛司、冨永 貴志、冨永 洋子、岳 鳳鳴、滝澤 佐季子、横山 忠幸、松本 健、友常 大八郎、佐々木 克典
  • Organizer: 第17回 日本再生医療学会総会
• [Presentation] 脾臓再生を利用した脾洞内皮細胞の機能解明 (2018)
  • Author(s): 佐々木克典
  • Organizer: 第３１回日本小児脾臓研究会
• [Presentation] 肉眼解剖学から組織学への連続性について (2018)
  • Author(s): 佐々木克典
  • Organizer: 第１２３回解剖学会総会
  • Invited
• [Presentation] B 型肝炎ウイルスに対する新規治療法開発の展望 TDF+Peg-IFN併用療法とTDF単独療法におけるHBsAg量低下効果の比較 (2018)
  • Author(s): 松本晶博、城下智、田中榮司
  • Organizer: 第104回日本消化器病学会総会
  • Invited
• [Presentation] Ｂ型肝炎～HBs抗原陰性化を目指した治療戦略～ TDF/Peg-IFN併用療法におけるHBsAg量低下と関連する因子の検討 (2018)
  • Author(s): 城下智、松本晶博、田中榮司
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会
  • Invited
• [Presentation] Persistently Normal ALT C 型慢性肝炎における Direct Acting Antivirals 療法の臨床的特徴と実態 (2018)
  • Author(s): 城下智、梅村武司、杉浦亜弓、山崎智生、藤森尚之、松本晶博、田中榮司
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 肝硬変の成因別実態 (2018)
  • Author(s): 杉浦亜弓、城下智、山崎智生、藤森尚之、木村岳史、小松通治、梅村武司、松本晶博、田中榮司
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会
• [Presentation] Ｂ型肝炎～HBs抗原陰性化を目指した治療戦略～ HBs抗原陰性化を目指して (2018)
  • Author(s): 田中榮司
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会
  • Invited
• [Presentation] HCV関連肝癌の完全制御を目指したC型肝炎の基礎と臨床 HCV関連肝癌における宿主因子の検討：キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）とHLAについて (2018)
  • Author(s): 梅村武司、城下智、田中榮司
  • Organizer: JDDW2018
  • Invited
• [Presentation] 血清AutotaxinはC型慢性肝炎患者のDAAs治療による早期肝線維化改善を反映しうるか (2018)
  • Author(s): 山崎智生、城下智、杉浦亜弓、藤森尚之、梅村武司、松本晶博、田中榮司
  • Organizer: JDDW2018
• [Presentation] B型肝炎ウイルス感染のマネージメント TDF/Peg-IFN併用療法におけるHBsAg量低下に関わる因子の解析 (2018)
  • Author(s): 松本晶博、城下智、田中榮司
  • Organizer: JDDW2018
  • Invited
• [Presentation] 肝疾患と臓器相関 C 型肝炎の直接作用型抗ウイルス剤治療における脂質の量的変動プロファイルとアポリポ蛋白変動からみた脂質の質的変動に関する検討 (2018)
  • Author(s): 城下智、梅村武司、田中榮司
  • Organizer: 第42回日本肝臓学会東部会
  • Invited