子ども被ばくの発がん感受性はどこから来るか？～子ども期特有のゲノム変異機構を探る

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H01834
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 柿沼 志津子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線影響研究部, 部長(任常) (20392219)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 尚 奕 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線影響研究部, 研究員(任常) (50533189) ; 森岡 孝満 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線影響研究部, 主幹研究員(定常) (70253961) ; 臺野 和広 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線影響研究部, 主任研究員(定常) (90543299)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 子ども被ばく / 放射線 / 発がん / ゲノム変異

Outline of Annual Research Achievements

我々は、これまでマウスやラットを用いて、放射線発がんリスクは感受性のウインドウと呼ぶ特定の発達時期の被ばくで高くなること、その時期はがんの種類によって異なること、さらに一部のがんにおいて放射線に特異的なゲノム損傷があることを報告してきた。本研究では、これらの研究で保存してきた世界的に見ても貴重なサンプルについてゲノムレベルで体系的に解析し、子ども被ばくに特徴的な発がん機構を明らかにすることを目的とする。
H28年度は、ガンマ線またはX線照射によって誘発したがんおよび自然発症したがんについて解析を進めた。
１）血液がん；Tリンパ腫(B6C3F1マウス)については、エクソーム解析を中心にゲノム解析を進め変異遺伝子を抽出した。Bリンパ腫(B6C3F1マウス)については、マウスに発生した脾臓腫大サンプルから免疫組織化学染色によってBリンパ腫を抽出し、一部のがんについてエクソーム解析を開始した。Pten-Creマウスの1週齢照射群のTリンパ腫について解析を行い、7週齢照射群と同様にタモキシフェン投与によるPtenの欠失と放射線照射がTリンパ腫発生に必須であること、Ptenアレルのコピー数解析から、対立アレルにゲノム欠失が必須であることが明らかになった。
２）固形がん；肝がんと肺がん(B6C3F1マウス)の病理組織解析により肝細胞がん及び肺腺がんを抽出した。肝がんについてはアレイCGH解析とLOH解析を行うと共に、エクソーム解析の為のDNA抽出を開始した。消化管がん(Mlh1マウス)については、病理組織解析を進めた。乳がん（SDラット）についてはホルモンレセプター発現によるタイプ分類を行った。また、乳がん保存サンプルから、癌部分のDNAを回収しアレイCGH解析を行った。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

病理組織解析や免疫組織学的解析から、自然誘発がんと比較して血液がん（Tリンパ腫、Bリンパ腫）と固形がん（肝がん、肺がん、乳がん）において、放射線被ばくによってがんの発生時期が早期になる傾向が認められた。また、固形がんでは、がん組織の中にがん細胞以外の細胞も多く含まれるが、マイクロダイセクションによってがん細胞のみを回収することにより、ゲノム解析に適したDNAを回収できた。Tリンパ腫、Bリンパ腫の解析が予想より順調に進み、エクソーム解析から得られるデータの解析方法についても検討を進めた。

Strategy for Future Research Activity

血液がんおよび固形がんについて病理組織解析の継続し分子解析を進める。
１）血液がん；Tリンパ腫は、エクソーム解析のデータについて詳細に解析する。Bリンパ腫については、エクソーム解析を優先して進める。
２）固形がん；肝がん、肺がんおよび消化管がんについては、情報量の多いエクソーム解析を優先して進める。

Research Products

• [Journal Article] Effect of Age at Exposure on the Incidence of Lung and Mammary Cancer after Thoracic X-Ray Irradiation in Wistar Rats. (2017)
  • Author(s): Yutaka Yamada , Ken-Ichi Iwata , Benjamin J Blyth , Kazutaka Doi , Takamitsu Morioka , Kazuhiro Daino , Mayumi Nishimura , Shizuko Kakinuma , Yoshiya Shimada
  • Journal Title: Radiation Research Volume: 187 Pages: 210-220
  • DOI: 10.1667/RR14478.1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of genes involved in the PI3K/Akt pathway in radiation- and MNU-induced rat mammary carcinomas (2016)
  • Author(s): Kaye Showler , Mayumi Nishimura , Kazuhiro Daino , Tatsuhiko Imaoka , Yukiko Nishimura , Takamitsu Morioka , Benjamin J. Blyth , Toshiaki Kokubo , Masaru Takabatake , Maki Fukuda , Hitomi Moriyama , Shizuko Kakinuma , Masahiro Fukushi , Yoshiya Shimada
  • Journal Title: Journal of radiation research Volume: 58 Pages: 183-194
  • DOI: 10.1093/jrr/rrw097
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sensitive detection of radiation-induced medulloblastomas after acute or protracted gamma ray exposures in Ptch1 heterozygous mice using a radiation-specific molecular signature. (2016)
  • Author(s): 鶴岡 千鶴 , Ｂｌｙｔｈ Ｂｅｎｊａｍｉｎ , 森岡 孝満 , 上西 睦美 , 品川 まゆみ , 島田 義也 , 柿沼 志津子
  • Journal Title: Radiation Research Volume: 186 Pages: 407-414
  • DOI: 10.1667/RR14499.1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNA Methylation Patterns in Rat Mammary Carcinomas Induced by Pre- and Post-Pubertal Irradiation (2016)
  • Author(s): Masaru Takabatake , Benjamin J. Blyth , Kazuhiro Daino , Tatsuhiko Imaoka , Mayumi Nishimura , Masahiro Fukushi , Yoshiya Shimada
  • Journal Title: PLoS One Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164194
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Journal of Cancer Prevention (2016)
  • Author(s): 谷 修祐 , Ｂｌｙｔｈ Ｂｅｎｊａｍｉｎ , 尚 奕 , 森岡 孝満 , 柿沼 志津子 , 島田 義也
  • Journal Title: Using a multi-stage carcinogenesis model to investigate calorie restriction as a potential tool for post-irradiation mitigation of cancer risk Volume: 21 Pages: 115-120
  • DOI: 10.15430/JCP.2016.21.2.115
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 放射線被ばくの子どもに対する影響 (2017)
  • Author(s): 柿沼 志津子
  • Organizer: 市民公開講座「放射線とこども」
  • Place of Presentation: 東京大学 弥生講堂（東京）
  • Year and Date: 2017-03-26 – 2017-03-26
  • Invited
• [Presentation] 子どもに対する放射線の被ばく影響－動物実験から分かってきたこと－ (2017)
  • Author(s): 柿沼 志津子
  • Organizer: 第４８回原子力安全に関する特別セミナー
  • Place of Presentation: 三田NNホール多目的ホール（東京）
  • Year and Date: 2017-03-13 – 2017-03-13
  • Invited
• [Presentation] 放医研の低線量影響研究の現状 (2017)
  • Author(s): 柿沼 志津子
  • Organizer: 「放射線の生体影響の分野横断的研究」に関する研究開発専門委員会第４回総会
  • Place of Presentation: 堀場製作所東京支店 会議室 （東京）
  • Year and Date: 2017-03-05 – 2017-03-05
  • Invited
• [Presentation] Tumor inductive and suppressive effects of neutrons are dependent on the age at exposure in the medulloblastoma development of Ptch1 heterozygous mice (2017)
  • Author(s): 鶴岡 千鶴 , 上西 睦美 , 品川 まゆみ , 尚 奕 , 甘崎 佳子 , 柿沼 志津子
  • Organizer: 第7回大会国際放射線神経生物学会
  • Place of Presentation: 越後湯沢温泉ホテル双葉（新潟県）
  • Year and Date: 2017-02-09 – 2017-02-10
• [Presentation] Low Dose Research at QST-NIRS (2016)
  • Author(s): Yamada Yutaka , Shizuko Kakinuma , Tatsuhiko Imaoka , Kazuhiro Daino , Takamitsu Morioka , Mayumi Nishimura , Tetsuo Nakajima , Michiya Sasaki , Hiroshi Takeshita , Takeo Shimomura , Jun Ohtake , Atsuro Ishida , Yoshiya Shimada
  • Organizer: International Dose Effect Alliance Workshop 2016
  • Place of Presentation: Electric Power Research Institute USA
  • Year and Date: 2016-11-10 – 2016-11-10
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cancer prevention by adult-onset calorie restriction after infant exposure to ionizing radiation in mice (2016)
  • Author(s): 尚 奕
  • Organizer: Workshop of Radiation Biology in Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences
  • Place of Presentation: Tianjin, CHINA
  • Year and Date: 2016-11-01 – 2016-11-05
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] がん起源細胞と放射線シグネチャ (2016)
  • Author(s): 今岡 達彦 , 臺野 和広 , 鶴岡 千鶴 , 高畠 賢 , 西村 まゆみ , 西村 由希子 , 細木 彩夏 , 小川 真里 , 山田 裕 , 森岡 孝満 , 島田 義也 , 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: アステールプラザ（広島）
  • Year and Date: 2016-10-26 – 2016-10-28
  • Invited
• [Presentation] 線質の異なる放射線誘発マウス肺がんの発症時期とEgfr経路の関与 (2016)
  • Author(s): 山崎 隼輔 , 山田 裕 , 森岡 孝満 , 臺野 和広 , 上西 睦美 , 小川 真里 , 島田 義也 , 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: アステールプラザ（広島）
  • Year and Date: 2016-10-26 – 2016-10-28
• [Presentation] 子ども期の被ばくにおける低線量率放射線誘発消化管腫瘍に関する研究 (2016)
  • Author(s): 山田 裕 , 山崎 隼輔 , 森岡 孝満 , 鶴岡 千鶴 , 島田 義也 , 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: アステールプラザ（広島）
  • Year and Date: 2016-10-26 – 2016-10-28
• [Presentation] 子ども期被ばくとカロリー制限ー動物実験から分かったこと (2016)
  • Author(s): 尚 奕 , 森岡 孝満 , 鶴岡 千鶴 , 立花 章 , 島田 義也 , 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: アステールプラザ（広島）
  • Year and Date: 2016-10-26 – 2016-10-26
• [Presentation] 発がん実験で得られた腫瘍におけるゲノム変化の分子レベル解析 (2016)
  • Author(s): 柿沼 志津子 , 中山 貴文 , 高橋 みずき , 砂押 正章 , Ｂｌｙｔｈ Ｂｅｎｊａｍｉｎ , 甘崎 佳子 , 臺野 和広 , 尚 奕 , 小川 佳那依 , 島田 義也 , 立花 章
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: アステールプラザ（広島）
  • Year and Date: 2016-10-25 – 2016-10-28
  • Invited
• [Presentation] 放射線誘発がんのゲノム変異から発がんメカニズムを考察する (2016)
  • Author(s): 柿沼 志津子 , 鶴岡 千鶴 , 砂押 正章 , Ｂｌｙｔｈ Ｂｅｎｊａｍｉｎ , 臺野 和広 , 中山 貴文 , 甘崎 佳子 , 島田 義也
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: アステールプラザ（広島）
  • Year and Date: 2016-10-25 – 2016-10-28
  • Invited
• [Presentation] X線およびENU誘発T細胞リンパ腫におけるDNAメチル化プロファイルの解析 (2016)
  • Author(s): 遠近 崇裕 , 臺野 和広 , 小川 真里 , 森岡 孝満 , 西村 まゆみ , 今岡 達彦 , 中島 義和 , 柿沼 志津子 , 島田 義也
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: アステールプラザ（広島）
  • Year and Date: 2016-10-25 – 2016-10-28
• [Presentation] γ線・中性子線誘発ラット乳がんにおけるゲノム変異とサブタイプの解析 (2016)
  • Author(s): 森山 ひとみ , 臺野 和広 , 今岡 達彦 , 西村 まゆみ , 西村 由希子 , 森岡 孝満 , 柿沼 志津子 , 井上 一雅 , 福士 政広 , 島田 義也
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: アステールプラザ（広島）
  • Year and Date: 2016-10-25 – 2016-10-28
• [Presentation] 放射線誘発胸腺リンパ腫に対するカロリー制限の影響解析 (2016)
  • Author(s): 中山 貴文 , 尚 奕 , 高橋 みずき , 砂押 正章 , Ｂｌｙｔｈ Ｂｅｎｊａｍｉｎ , 小川 佳那依 , 甘崎 佳子 , 臺野 和広 , 石川 敦子 , 島田 義也 , 立花 章 , 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: アステールプラザ（広島）
  • Year and Date: 2016-10-25 – 2016-10-28
• [Presentation] Heavy ion and neutron carcinogenesis (2016)
  • Author(s): Yoshiya Shimada , Mayumi Nishimura , Yi Shang , Yoshiko Amasaki , Shizuko Kakinuma , Tatsuhiko Imaoka , Chizuru Tsuruoka , Yutaka Yamada
  • Organizer: 62nd Annual International Meeting Radiation Research Society (RRS)
  • Place of Presentation: Hilton Waikoloa Village （ハワイ）
  • Year and Date: 2016-10-16 – 2016-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of calorie restriction on radiation-induced thymic and splenic lymphoma. (2016)
  • Author(s): Shizuko Kakinuma , Takafumi Nakayama , Yi Shang , Takamitsu Morioka , Kazuhiro Daino , Kanae Ogawa , Hirotaka Tachibana , Akira Tachibana , Yoshiya Shimada
  • Organizer: 62nd Annual International Meeting Radiation Research Society (RRS)
  • Place of Presentation: Hilton Waikoloa Village （ハワイ）
  • Year and Date: 2016-10-16 – 2016-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic alterations and subtypes of rat mammary carcinomas induced by gamma rays or neutrons (2016)
  • Author(s): Hitomi Moriyama , Kazuhiro Daino , Tatsuhiko Imaoka , Masaru Takabatake , Yukiko Nishimura , Mayumi Nishimura , Takamitsu Morioka , Shizuko Kakinuma , Kazumasa Inoue , Masahiro Fukushi , Yoshiya Shimada
  • Organizer: 62nd Annual International Meeting Radiation Research Society (RRS)
  • Place of Presentation: Hilton Waikoloa Village （ハワイ）
  • Year and Date: 2016-10-16 – 2016-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comparison of genomic and histologic alterations on radiation induced Egfr pathway in B6C3F1 mouse lung adenocarcinomas (2016)
  • Author(s): Shunsuke Yamazaki , Yutaka Yamada , Takamitu Morioka , Kazuhiro Daino , Yoshiko Amasaki , Mutumi Kaminishi , Mari Ogawa , Yoshiya Shimada , Shizuko Kakinuma
  • Organizer: 62nd Annual International Meeting Radiation Research Society (RRS)
  • Place of Presentation: Hilton Waikoloa Village （ハワイ）
  • Year and Date: 2016-10-16 – 2016-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 中性子線およびγ線に被ばくしたPtch1遺伝子ヘテロ欠損マウスによる発がん影響 (2016)
  • Author(s): 鶴岡 千鶴 , 上西 睦美 , 品川 まゆみ , 尚 奕 , 甘崎 佳子 , 島田 義也 , 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本宇宙生物科学会第30回大会
  • Place of Presentation: 愛知医科大学 （愛知県）
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [Presentation] Effect of calorie restriction on radiation-induced thymic lymphoma (2016)
  • Author(s): 中山 貴文 , 尚 奕 , 臺野 和広 , 柿沼 志津子 , 立花 章 , 島田 義也
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Cancer prevention effect of middle-age-onset calorie restriction after infant exposure to ionizing radiation in B6C3F1 male mice (2016)
  • Author(s): 尚 奕 , 柿沼 志津子 , 森岡 孝満 , 中山 貴文 , 鶴岡 千鶴 , 島田 義也
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Distinct age dependence of radiation-induced rat mammary carcinogenesis between radiation types (2016)
  • Author(s): Tatsuhiko Imaoka , Mayumi Nishimura , Kazuhiro Daino , Masaru Takabatake , Yukiko Nishimura , Yudai Kamochi , Hitomi Moriyama , Toshiaki Kokubo , Masahiro Fukushi , Shizuko Kakinuma , Yoshiya Shimada
  • Organizer: Radiation Protection Week 2016
  • Place of Presentation: United Kingdom
  • Year and Date: 2016-09-19 – 2016-09-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] カロリー制限による放射線誘発胸腺リンパ腫のゲノム変異への影響 (2016)
  • Author(s): 中山 貴文 , 尚 奕 , 高橋 みずき , 砂押 正章 , Ｂｌｙｔｈ Ｂｅｎｊａｍｉｎ , 甘崎 佳子 , 臺野 和広 , 小川 佳那依 , 島田 義也 , 立花 章 , 柿沼 志津子
  • Organizer: 平成28年度専門研究会「DNA損傷応答機構の破綻と疾患」
  • Place of Presentation: 東京工業大学大岡山キャンパス（東京都）
  • Year and Date: 2016-09-03 – 2016-09-04
• [Presentation] 線質の異なる放射線誘発ラット乳がんにおけるゲノム変異とサブタイプの解析 (2016)
  • Author(s): 森山 ひとみ , 臺野 和広 , 今岡 達彦 , 西村 由希子 , 西村 まゆみ , 森岡 孝満 , 柿沼 志津子 , 島田 義也
  • Organizer: 平成28年度若手放射線生物学研究会専門研究会
  • Place of Presentation: 東京工業大学大岡山キャンパス（東京都）
  • Year and Date: 2016-09-03 – 2016-09-04
• [Presentation] カロリー制限による発がん抑制とゲノム変異への影響 (2016)
  • Author(s): 中山 貴文 , 尚 奕 , 高橋 みずき , 砂押 正章 , Ｂｌｙｔｈ Ｂｅｎｊａｍｉｎ , 甘崎 佳子 , 臺野 和広 , 石川 敦子 , 小川 佳那依 , 島田 義也 , 立花 章 , 柿沼 志津子
  • Organizer: 第３１回発癌病理研究会
  • Place of Presentation: 信州松代ロイヤルホテル（長野県）
  • Year and Date: 2016-08-23 – 2016-08-25
• [Book] Thresholds of Genotoxic Carcinogens: From Mechanisms to Regulation (2016)
  • Author(s): Shizuko Kakinuma , Benjamin Blyth , Yoshiya Shimada
  • Total Pages: 8
  • Publisher: Elsevier