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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Molecular mechanism of signal transduction regulating axon regeneration

Research Project

Project/Area Number 15H02388
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

松本 邦弘  名古屋大学, 理学研究科, 研究員 (70116375)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2019-03-31
Keywords遺伝学 / 再生医学 / シグナル伝達 / 神経科学 / 脳・神経
Outline of Annual Research Achievements

平成30年度は、「MLK-1のdual phosphorylationによる制御」で、昨年度までに報告したインテグリン-RacGEF-Rac経路の上流で機能する因子として同定した新たな分泌型タンパク質TTR-11の解析を行なった。生化学的な解析から、TTR-11はインテグリンと脂質の一種であるホスファチジルセリン(PS)の両方にそれぞれ結合した。これまでの研究から、PSは細胞膜の細胞質側に存在し、通常の状態では細胞外に提示されることはないとされる。そこで、実際にPSが軸索切断後に細胞外に提示されるのか、PS結合タンパク質である哺乳動物MFG-E8のC2ドメインを用いたレポータータンパク質を線虫で発現させて検討した。その結果、PSが切断後数分で切断領域周辺の細胞外領域に蓄積することが明らかになった。次に、このPS提示に関わる因子を探索したところ、ABCトランスポーターCED-7が、切断後のPS提示に必要であることが判明した。また、ced-7欠損変異体では再生率の低下も観察された。この再生率低下はCED-7を切断神経で発現することでレスキューできたことから、CED-7は切断神経で軸索再生を制御することが示唆された。さらに、上流の因子を探索した結果、カスパーゼ3の線虫ホモログCED-3も、軸索再生および軸索切断後の切断領域周辺へのPS提示に必要であることが判明した。さらなる解析から、CED-3の上流ではカルシウムシグナルが機能していること、またCED-3はCED-7のC端の細胞質ドメイン領域を切断することで、軸索再生を制御することも示された。以上の結果から、軸索切断により細胞質に流入したカルシウムがCED-3を活性化し、それがCED-7のC端を切断することでPSの細胞外への提示を促し、TTR-11がそれに結合してインテグリンを活性化し、軸索再生が促進されることが示唆された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (10 results)

All 2019 2018

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] TDP-2 negatively regulates axon regeneration by inducing SUMOylation of an Ets transcription factor2019

    • Author(s)
      Sakai Yoshiki、Hanafusa Hiroshi、Pastuhov Strahil Iv.、Shimizu Tatsuhiro、Li Chun、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      EMBO reports

      Volume: 20 Pages: e47517

    • DOI

      10.15252/embr.201847517

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] C. elegans Tensin Promotes Axon Regeneration by Linking the Met-like SVH-2 and Integrin Signaling Pathways2019

    • Author(s)
      Hisamoto Naoki、Shimizu Tatsuhiro、Asai Kazuma、Sakai Yoshiki、Pastuhov Strahil Iv.、Hanafusa Hiroshi、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 39 Pages: 5662~5672

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.2059-18.2019

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] N-Glycosylation of the Discoidin Domain Receptor Is Required for Axon Regeneration in Caenorhabditis elegans2019

    • Author(s)
      Shimizu Tatsuhiro、Kato Yuka、Sakai Yoshiki、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      Genetics

      Volume: 213 Pages: 491~500

    • DOI

      10.1534/genetics.119.302492

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Phosphatidylserine exposure mediated by ABC transporter activates the integrin signaling pathway promoting axon regeneration2018

    • Author(s)
      Hisamoto Naoki、Tsuge Anna、Pastuhov Strahil Iv.、Shimizu Tatsuhiro、Hanafusa Hiroshi、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 9 Pages: 3099

    • DOI

      10.1038/s41467-018-05478-w

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The C.elegans BRCA2-ALP/Enigma Complex Regulates Axon Regeneration via a Rho GTPase-ROCK-MLC Phosphorylation Pathway2018

    • Author(s)
      Shimizu Tatsuhiro、Pastuhov Strahil Iv.、Hanafusa Hiroshi、Matsumoto Kunihiro、Hisamoto Naoki
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 24 Pages: 1880~1889

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.07.049

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Cell death-recognition pathway promotes axon regeneration2018

    • Author(s)
      Strahil Iv. Pastuhov, Anna Tsuge, Tatsuhiro Shimizu, Hiroshi Hanafusa, Kunihiro Matsumoto, Naoki Hisamoto
    • Organizer
      Japan-Australia Cell Death Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The C. elegans BRCA2-ALP/Enigma complex regulates axon regeneration via a Rho GTPase-ROCK-MLC phosphorylation pathway2018

    • Author(s)
      Tatsuhiro Shimizu, Strahil Iv. Pastuhov, Hiroshi Hanafusa, Kunihiro Matsumoto, Naoki Hisamoto
    • Organizer
      2018 Asia-Pacific Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] RNA編集による線虫の神経軸索の再生制御機構2018

    • Author(s)
      清水達太、松本邦弘、久本直毅
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 乳がん原因遺伝子による神経軸索再生の制御機構2018

    • Author(s)
      酒井芳樹、清水達太、Strahil Iv. Pastuhov、松本邦弘、久本直毅
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 線虫の神経軸索再生におけるインシュリンシグナル経路とHGF様増殖因子シグナル経路との関係2018

    • Author(s)
      竹生実希子、松本邦弘、久本直毅
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会

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Published: 2021-01-27  

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