Brain-gut axis mechanisms formed by mother-pup interactions for the resilience to stress

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H02479
• Research Institution: Azabu University
• Principal Investigator: 菊水 健史 麻布大学, 獣医学部, 教授 (90302596)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大野 博司 国立研究開発法人理化学研究所, その他, 研究員 (50233226) ; 茂木 一孝 麻布大学, 獣医学部, 准教授 (50347308) ; 宮内 栄治 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 研究員(移行) (60634706)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 早期離乳 / 腸内細菌叢 / 腸内免疫 / グルココルチコイド / BDNF

Outline of Annual Research Achievements

昨年に続き、下記の実験を行い、例数を追加した。まず早期離乳マウスでは通常離乳マウスと比較し、Firmicutes門が増加し、その構成が大きく異なっていることが明らかとなった。幼少期の腸内細菌叢が及ぼす社会不安障害への影響を明らかにするため、無菌子マウスに早期離乳由来の糞便から抽出した細菌叢を生着させ、成長後のストレス応答性や腸管免疫系の変化を解析した。その結果、早期離乳マウスの細菌叢が定着したマウスではうつ傾向が高まり、またストレス応答性が疲弊化していた。さらに胃潰瘍を呈し、大腸ならびに脾臓のTreg発現が低下した。それに呼応する腸内細菌叢の変化が検出された。また早期離乳されたマウスのBDNFのプロモーターIIIの上流ならびに下流部位のDNAメチル化を網羅的にしらべ、2領域に特異的なメチル化を示す場所を同定した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

また早期離乳されたマウスのBDNFのプロモーターIIIの上流ならびに下流部位のDNAメチル化を網羅的にしらべ、2領域に特異的なメチル化を示す場所を同定した。この2領域のDNAメチル化程度と行動にも相関が得られた。また幼少期の細菌叢の影響が、ストレス応答性のみならず、免疫系や消化器にも障害をもたらすことを明らかにした。特に脾臓と小腸における制御性T細胞の低下、ならびにTh17の低下は再現性高く認められた。

Strategy for Future Research Activity

幼少期の腸内細菌叢の操作による不安行動、認知機能、ならびにストレス応答性を調べ、腸内細菌叢の役割が明らかにされつつあり、これを完成させる。さらに腸内細菌叢の変化、内分泌応答、免疫応答、中枢BDNF発現調整を、網羅的にクラスタリングと相関解析を実施し、構造分析することで、ディスバイオシスモデルの作成を目指す。また前頭葉におけるBNDFの低下が扁桃体への抑制制御に繋がり、最終的に不安行動の上昇と思われるため、前頭葉から扁桃体に至る回路を人為的に再活性化し、不安行動が改善するかを調べる。

Research Products

• [Journal Article] Identification of an Intra- and Inter-specific Tear Protein Signal in Rodents. (2018)
  • Author(s): Tsunoda M, Miyamichi K, Eguchi R, Sakuma Y, Yoshihara Y, Kikusui T, Kuwahara M, Touhara K.
  • Journal Title: Curr Biol Volume: 28 Pages: 1213-1223
  • DOI: 10.1016/j.cub.2018.02.060.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of Canine Oxytocin Receptor Gene Polymorphism on the Successful Training of Drug Detection Dogs. (2018)
  • Author(s): Konno A, Inoue-Murayama M, Yabuta S, Tonoike A, Nagasawa M, Mogi K, Kikusui T.
  • Journal Title: J Hered. Volume: Mar10 Pages: in press
  • DOI: 10.1093/jhered/esy012.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sex differences in olfactory-induced neural activation of the amygdala. (2018)
  • Author(s): Kikusui T, Kajita M, Otsuka N, Hattori T, Kumazawa K, Watarai A, Nagasawa M, Inutsuka A, Yamanaka A, Matsuo N, Covington HE 3rd, Mogi K.
  • Journal Title: Behav Brain Res. Volume: 346 Pages: 96-104
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.11.034.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Exocrine Gland-Secreting Peptide 1 Is a Key Chemosensory Signal Responsible for the Bruce Effect in Mice. (2017)
  • Author(s): Hattori T, Osakada T, Masaoka T, Ooyama R, Horio N, Mogi K, Nagasawa M, Haga-Yamanaka S, Touhara K, Kikusui T.
  • Journal Title: Curr Biol. Volume: 27 Pages: 3197-3201
  • DOI: 10.1016/j.cub.2017.09.013.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intranasal Oxytocin Treatment Increases Eye-Gaze Behavior toward the Owner in Ancient Japanese Dog Breeds. (2017)
  • Author(s): Nagasawa M, Ogawa M, Mogi K, Kikusui T.
  • Journal Title: Front Psychol. Volume: 8 Pages: 1624
  • DOI: 10.3389/fpsyg.2017.01624.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nrp2 is sufficient to instruct circuit formation of mitral-cells to mediate odour-induced attractive social responses. (2017)
  • Author(s): Inokuchi K, Imamura F, Takeuchi H, Kim R, Okuno H, Nishizumi H, Bito H, Kikusui T, Sakano H.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 8 Pages: 15977
  • DOI: 10.1038/ncomms15977.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immobility responses are induced by photoactivation of single glomerular species responsive to fox odour TMT. (2017)
  • Author(s): Saito H, Nishizumi H, Suzuki S, Matsumoto H, Ieki N, Abe T, Kiyonari H, Morita M, Yokota H, Hirayama N, Yamazaki T, Kikusui T, Mori K, Sakano H.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 8 Pages: 16011
  • DOI: 10.1038/ncomms16011.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Male mice ultrasonic vocalizations enhance female sexual approach and hypothalamic kisspeptin neuron activity. (2017)
  • Author(s): Asaba A, Osakada T, Touhara K, Kato M, Mogi K, Kikusui T.
  • Journal Title: Horm Behav. Volume: 94 Pages: 53-60
  • DOI: 10.1016/j.yhbeh.2017.06.006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Faecal transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection in a marmoset. (2017)
  • Author(s): Yamazaki Y, Kawarai S, Morita H, Kikusui T, Iriki A.
  • Journal Title: BMC Vet Res. Volume: 13 Pages: 150
  • DOI: 10.1186/s12917-017-1070-z.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Emotional changes induced by social stress in juvenile period. (2017)
  • Author(s): Kikusui T, Mogi K.
  • Journal Title: Nihon Yakurigaku Zasshi. Volume: 149 Pages: 66-71
  • DOI: 10.1254/fpj.149.66.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] オキシトシンによる母子間の絆形成 (2018)
  • Author(s): 菊水健史
  • Organizer: 小児内分泌研究会
  • Invited
• [Presentation] Reciprocal communication and endocrine response in human-dog interaction (2017)
  • Author(s): 菊水健史
  • Organizer: 国際シンポジウム 異種間情報伝達から学ぶコミュニケーションの基礎
  • Invited
• [Remarks] 麻布大学伴侶動物学研究室
  • URL: https://sites.google.com/a/carazabu.com/car/