2015 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病発症リスク因子の分子病態の理解に基づく認知症先制医療法の開発
| Project/Area Number |
15H02492
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
富田 泰輔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (30292957)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | アルツハイマー病 / 認知症 / リスク因子 / アミロイドβ |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においては、アルツハイマー病（AD）発症リスクに影響を与える遺伝学的・環境因子が、Aβ蓄積からtau蓄積、脳内炎症性反応から神経細胞変性というAD発症のセントラルパスウェイに対してもたらす分子病態を解明し、そのメカニズムに基づいた、個々人に対する最適化先制医療法の開発を最終目標として研究を進めている。当該年度においては、細胞内小胞輸送に関わるADリスク因子であるPICALM、BIN1の解析を進め、それぞれγセクレターゼ、βセクレターゼの細胞内局在及び活性に影響することを細胞培養系で明らかとし、ノックアウトマウスとADモデルマウスの交配を行って脳内アミロイド蓄積に対する影響について初期的検討を行った。またタウ蓄積が観察されるPS19マウスとBIN1ノックアウトマウスの交配を開始した。加えて、リスクアレルをゲノムにノックインしたマウスを作出する目的で、培養細胞系におけるCRISPR/Cas9ゲノム改変技術を確立すると同時に、Cas9ノックインマウスを繁殖した。当初の目的では平成27年中にCas9マウスとADモデルマウスを交配する予定であったが、十分にCas9マウスの産仔数を得られなかった。そこで繰越を行い、最終的にはADモデルマウスとの交配を開始することに成功した。一方、AD発症リスクを修飾する制御薬の開発においては、特にグリア細胞に注目し、細胞外凝集タンパクに対するクリアランス機構の解明とその制御を目指した研究を展開した。特にアミロイドβの分解に関しては候補プロテアーゼを同定し、そのノックアウトマウスを入手しADモデルマウスとの交配を行い、アミロイド病理への影響について解析を開始した。また炎症関連脂質メディエーターライブラリーを入手し、アミロイドβ分解酵素に対する影響に関する解析を進めた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
培養細胞を用いたAD発症リスクin vitroモデルの構築とそのモデルを利用した制御薬シーズの開発に関しては順調に進展し、複数の候補分子の同定に成功した。特にAD発症において低下することが示されているアミロイドβのクリアランスを規定する可能性がある新規プロテアーゼの同定に成功し、その活性を制御するメカニズム解析を開始できたことから、新たなAD発症リスクを修飾する制御薬の開発に繋がる可能性がある。一方、リスクアレルをノックインしたADモデルマウスの作出についてはCas9マウスの産子数が得られなかったことからやや遅れたものの、その後順調に交配が行えていることから今後の進展は順調であると期待される。
|
| Strategy for Future Research Activity |
AD発症を規定するリスク因子について、特に小胞輸送を制御する分子についてはin vitro、in vivo両面から解析が進められ、その意義としてアミロイドβ産生へ影響していることが明らかとなった。一方、他のリスク因子として特にグリア細胞に関連したものはまだその病的役割は十分に解明されていないことから、今後これらの因子についてもin vivoで研究を重ねていく予定である。またヒトにおけるリスク因子の影響を模した病態モデルの確立のための新たなADモデルマウスの作出を進め、早期AD未病脳への治療薬開発アプローチを可能とすることを目的として研究を展開していく。
|
