2015 Fiscal Year Annual Research Report
染色体転座に起因する白血病発症誘導エンハンサーの同定と機能解明
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15H02507
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山本 雅之 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50166823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 未来子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80508309)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 白血病 / エンハンサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
染色体転座や逆位といった染色体異常は、切断点の周辺に遺伝子異常を引き起こすことによって、白血病などの疾患を誘発する。転座や逆位によって起こる遺伝子異常は、遺伝子同士が融合する融合遺伝子の形成がよく知られている。しかしそれとは別に、転座や逆位によって、制御領域とがん遺伝子が融合し、がん遺伝子が本来とは異なる発現様式を示すために、白血病発症に至る場合がある。本研究では、後者において、がん遺伝子を発現させる制御領域を同定し、この制御領域ががん遺伝子を誘導するために必要な性質を明らかにすることを目的とする。本研究の成果から、白血病誘導エンハンサー（Leukemia-driving enhancer）という新しい概念を確立し、がん遺伝子そのものではなく、がん遺伝子の制御機構を標的とした新規治療法の開発を目指す。
27年度は、染色体転座および逆位によって、原がん遺伝子EVI1が高発現する白血病に着目した解析を行った。3番染色体の転座および逆位アリルにおけるEVI1遺伝子の発現をモニターするレポーターマウスを作製した。このマウスにおけるレポーターの発現の解析を行ったところ、造血前駆細胞において高い発現を示すことがわかった。このレポーターマウスと同制御領域下に原がん遺伝子EVI1を発現するマウスとを交配し、複合変異マウスを得た。このマウスのレポーター発現を解析すると、レポーターの発現が減弱していた。このことから、EVI1が自身の遺伝子の発現に影響を与えていることが示された。
また転座や逆位において、EVI1遺伝子の発現を制御するエンハンサー候補の中に、GATA1およびGATA2の結合配列が存在することを見いだした。3番染色体逆位を伴う白血病細胞株を用いた実験から、GATA1の結合はEVI1遺伝子の抑制に働いていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
27年度までに、転座や逆位において原がん遺伝子EVI1の発現を再現するレポーターマウスの作製と解析を行うことができた。また、白血病細胞株の実験から、染色体転座および逆位における原がん遺伝子EVI1の発現制御にGATA転写因子関与していることが示唆された。白血病細胞株の入手が遅れたために、ChIP-seq解析結果がまだ出ていないものの、マウスを用いた解析が進んでいることから、おおむね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度は、白血病誘導エンハンサーの活性を制御する転写因子を同定するための解析を行う。結合配列から転写因子の同定を行い、その転写因子の欠損マウスや過剰発現マウスと交配して得られたマウスの解析を行うことにより、その転写因子の貢献を明らかにする。27年度までの研究から、3番染色体転座および逆位におけるがん遺伝子EVI1の発現には、GATA因子（GATA1およびGATA2）が関与していることが示唆されている。GATA1およびGATA2は、転座および逆位アリルにおけるEVI1遺伝子を、それぞれ抑制および活性化していると予想される。そこで、申請者らが以前に作製した逆位によるEVI1遺伝子発現を再現するモデルマウスとGATA1過剰発現およびGATA2欠失マウスとを交配することによって、EVI1遺伝子の発現パターンの変化および白血病発症の変化について解析する。これにより、GATA転写因子のEVI1発現誘導に対する貢献を明らかにする。
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[Journal Article] Amelioration of inflammation and tissue damage in sickle cell model mice by Nrf2 activation.2015
Author(s)
Keleku-Lukwete N, Suzuki M, Otsuki A, Tsuchida K, Katayama S, Hayashi M, Naganuma E, Moriguchi T, Tanabe O, Engel JD, Imaizumi M, Yamamoto M.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 112
Pages: 12169-12174
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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