2016 Fiscal Year Annual Research Report
染色体転座に起因する白血病発症誘導エンハンサーの同定と機能解明
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15H02507
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山本 雅之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 未来子 東北大学, 医学系研究科, 講師 (80508309)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 白血病 / 染色体転座 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
染色体転座や逆位などの染色体異常は、切断点の周辺に遺伝子異常を引き起こすことによって、白血病などの疾患を誘発する。転座や逆位によって、がん遺伝子と別の遺伝子の制御領域とが融合し、がん遺伝子が本来とは異なる発現様式を示すために、白血病発症に至る場合がある。本研究では、このような場合におけるがん遺伝子を発現させる制御領域を同定し、この制御領域ががん遺伝子を誘導するために必要な性質を明らかにすることを目的としている。
27年度までの研究から、3番染色体転座および逆位におけるがん遺伝子EVI1の発現には、GATA転写因子が関与していることが示唆されている。そこで、28年度は、逆位によるEVI1遺伝子発現を再現するモデルマウス（3q21q26マウス）とGATA2ヘテロ欠失マウスとを交配することによって、EVI1遺伝子の発現パターンの変化および白血病発症の変化について解析した。当初、GATA2は転座および逆位アリルにおけるEVI1遺伝子の発現を活性化していると予想していたが、それに反してGATA2ヘテロ欠失マウスではEVI1遺伝子の発現が上昇しており、このことからGATA2がEVI1遺伝子の発現を（直接的または間接的に）抑制していることが示された。GATA2ヘテロ欠失を伴う3q21q26マウス（3q21q26::Gata2+/-マウス）はGATA2が正常な3q21q26マウス（3q21q26::Gata2+/+マウス）よりも早期に白血病を発症した。また、3q21q26::Gata2+/+マウスの白血病細胞は骨髄球系への分化能を保持していたが、3q21q26::Gata2+/-マウスの白血病細胞はその分化能が失われており、骨髄内で芽球が蓄積していた。これらの結果から、GATA2のヘテロ欠失が3番染色体を伴う白血病の悪性化に寄与していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
28年度は、3番染色体転座および逆位を伴う白血病において、EVI1遺伝子の発現制御および白血病発症に対する転写因子GATA2の貢献を明らかにすることができた。3番染色体転座および逆位では、GATA2遺伝子エンハンサーがEVI1遺伝子近傍に移動するため、片アリルのGATA2遺伝子はエンハンサーを失い、発現が減少する。GATA2のヘテロ欠失はこれを再現していると言え、今回明らかになったGATA2ヘテロ欠失の貢献はヒト白血病の発症機構においても重要であると考えられる。これらのことから、「おおむね順調に進展している」とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度は、GATA2ヘテロ欠失を伴う3q21q26マウスの白血病幹細胞を同定し、その細胞におけるEVI1遺伝子の発現制御機構を明らかにする。白血病発症マウスの骨髄から細胞表面マーカーの発現様式により細胞を分取し、放射線照射したマウスに移植することにより幹細胞機能を検証する。同定した幹細胞において、クロマチン免疫沈降解析や遺伝子発現解析を行い、EVI1遺伝子の発現制御機構を明らかにする。
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