Mechanisms of leukemogenesis by the leukemia-driving enhancer

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H02507
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 山本 雅之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 未来子 東北大学, 医学系研究科, 講師 (80508309)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 白血病 / 転座 / GATA2 / EVI1

Outline of Annual Research Achievements

3番染色体転座および逆位は、3q21に存在するGATA2遺伝子エンハンサーがEVI1遺伝子の発現を活性化することによって白血病を発症させる。また、GATA2遺伝子は自身のエンハンサーを失うために、発現が低下する。これまでに逆位によるEVI1遺伝子発現を再現する3q21q26マウスとGATA2遺伝子ヘテロ欠失マウスを交配させることによって得られた3q21q26::Gata2+/-マウスを用いた解析を行い、GATA2遺伝子の発現低下によって、白血病細胞における骨髄球への分化能が失われ、白血病の発症及び進行が早まることを明らかにした。一方でヒト患者における3番染色体転座および逆位を伴う白血病では、巨核球及び血小板が増加するという特徴がみられる。そこで、白血病発症マウスの血小板と巨核球を解析したところ、3q21q26::Gata2+/-マウスにおいて血小板及び巨核球の増多を伴う白血病発症頻度の上昇がみられ、GATA2遺伝子の発現低下が白血病発症時における血小板及び巨核球増多に関与していることが示された。血小板及び巨核球増多を伴う白血病においても、骨髄内のB220+細胞が白血病再建能をもち、巨核球及び血小板を供給していた。3q21q26マウス及び3q21q26::Gata2+/-マウスの両マウスにおいて、白血病発症前より巨核球及び血小板数が増加していたが、3q21q26::Gata2+/-マウスにおいては3q21q26マウスと比べて巨核球及び赤血球に分化しやすいMultipotent progenitor 2（MPP2）細胞が有意に増加しており、この細胞蓄積が白血病発症の基盤となっているのではないかと考えられた。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Michigan(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Michigan
• [Journal Article] Generation and Molecular Characterization of Human Ring Sideroblasts: a Key Role of Ferrous Iron in Terminal Erythroid Differentiation and Ring Sideroblast Formation. (2019)
  • Author(s): Saito K, Fujiwara T, Hatta S, Morita M, Ono K, Suzuki C, Fukuhara N, Onishi Y, Nakamura Y, Kawamata S, Shimizu R, Yamamoto M, Harigae H.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: 39 Pages: pii: e00387-18
  • DOI: 10.1128/MCB.00387-18.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GATA2 hypomorphism induces chronic myelomonocytic leukemia in mice. (2019)
  • Author(s): Harada N, Hasegawa A, Hirano I, Yamamoto M, Shimizu R.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 110 Pages: 1183-1193
  • DOI: 10.1111/cas.13959.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Gata3 3' Distal Otic Vesicle Enhancer Directs Inner Ear-Specific Gata3 Expression. (2018)
  • Author(s): Moriguchi T, Hoshino T, Rao A, Yu L, Takai J, Uemura S, Ise K, Nakamura Y, Lim KC, Shimizu R, Yamamoto M, Engel JD.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: 38 Pages: pii: e00302-18
  • DOI: 10.1128/MCB.00302-18.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] GATA transcription factors: a quarter century of discoveries (2018)
  • Author(s): Masayuki Yamamoto
  • Organizer: IUBMB Focused Meeting on GATA Transcription Factors
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] GATA2 haploinsufficiency accelerates EVI1-driven leukemogenesis (2018)
  • Author(s): Mikiko Suzuki
  • Organizer: IUBMB Focused Meeting on GATA Transcription Factors
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 3番染色体転座・逆位による高血小板型白血病モデルマウスの樹立と解析 (2018)
  • Author(s): 山岡彩香, 鈴木未来子, 片山紗乙莉, 山本雅之
  • Organizer: 日本生化学会東北支部第84回例会
• [Presentation] GATA2ハプロ不全はEVI1誘導性白血病の発症を促進する (2018)
  • Author(s): 片山紗乙莉, 鈴木未来子, 山岡彩香, Nadine Keleku-Lukwete, 勝岡史城, 大槻晃史, 呉繁夫, Jemes Douglas Engel, 山本雅之
  • Organizer: 第14回血液学若手研究者勉強会（麒麟塾）
• [Presentation] Misexpression of EVI1 and GATA2 provokes leukemia associated with high number of megakaryocytes (2018)
  • Author(s): Mikiko Suzuki, Ayaka Yamaoka, Saori Katayama, Masayuki Yamamoto
  • Organizer: The 21st Hemoglobin Switching Conference
  • Int'l Joint Research