2016 Fiscal Year Annual Research Report
ミスフォールド蛋白質／HLAクラスⅡ分子複合体を介した自己免疫疾患発症機構の解明
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15H02545
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
末永 忠広 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (20396675)
平安 恒幸 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (30585170)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ミスフォールド蛋白質 / 自己免疫疾患 / MHC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特定のHLAクラスIIアリルは、関節リウマチをはじめ多くの自己免疫疾患の感受性を最も強く左右するため、HLAクラスIIがどのように自己免疫疾患に関与するかを解明することが重要である。しかし、HLAに提示される抗原を含めてそのメカニズムは依然として明らかでない。我々は、HLAクラスIIの疾患感受性に相関する初めての分子機構として、ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体を発見した。疾患感受性アリルのHLAクラスIIに会合した細胞内のミスフォールド蛋白質が自己抗体の標的分子として、発症に関与していると予想される。そこで、本研究ではミスフォールド蛋白質HLAクラスII複合体の解析によって自己免疫疾患の発症機構の解明を目的とした。その結果、ミスフォールド蛋白質HLAクラスII複合体を用いることで、通常の臨床検査では検出できない自己抗体も検出できることが判明した。特に、抗リン脂質抗体症候群において通常の臨床検査では検出できない自己抗体がβ2グライコプロテインI/HLAクラスII複合体を用いることで検出可能になることが判明した。さらに、原因不明の皮膚潰瘍の患者さんにおいても、その約３０％においてβ2グライコプロテインI/HLAクラスII複合体に対する抗体が認められ、抗リン脂質抗体症候群が皮膚潰瘍に関与していると考えられ、抗リン脂質抗体症候群の診断にも重要であると考えられた。また、ANCA関連血管炎の自己抗体においても同様な特異性が認められた。このように、ミスフォールド蛋白質／HLAクラスII複合体が自己免疫疾患で産生される自己抗体の主要な標的抗原であり、自己免疫疾患の発症に関与していると考えられる。さらにミスフォールド蛋白質／HLAクラスII複合体によってどのように自己抗体の産生が誘導されるかを解明することによって、自己免疫疾患の発症機構が明らかになると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
タンパク質／MHC複合体に対する抗体ばかりでなく、マウスにおいてはペプチド／MHC複合体に対する抗体も存在する場合もあることが明らかになってきたため、ペプチド／MHC複合体に対するモノクローナル抗体による解析を追加した。しかし、モノクローナル抗体の作成に時間がかかり、やや実験に遅れが生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体が自己免疫疾患の発症にどのように関与しているかを明らかにするために、ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体を用いた新たな動物モデルを樹立を実施している。本研究により、ミスフォールド蛋白質／HLAクラスⅡ分子複合体を介した自己免疫疾患発症機構、および、自己免疫疾患における自己抗体の産生機構が明らかになることが期待される。また、本研究成果を利用して、MHCクラスII分子の発現を標的にした新たな治療薬開発にも発展する可能性が考えられた。
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[Journal Article] Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN via inhibitory receptors2017
Author(s)
Saito Fumiji、Hirayasu Kouyuki、Satoh Takeshi、Wang Christian W.、Lusingu John、Arimori Takao、Shida Kyoko、Palacpac Nirianne Marie Q.、Itagaki Sawako、Iwanaga Shiroh、Takashima Eizo、Tsuboi Takafumi、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Colonna Marco、Takagi Junichi、Lavstsen Thomas、Horii Toshihiro、Arase Hisashi
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Journal Title
Nature
Volume: 552
Pages: 101～105
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Antiphospholipid antibody recognizes β2GPI complexed with HLA class II molecules via its domain V2017
Author(s)
Yuki Sasagawa, Kenji Tanimura, Hui Jin, Noriko Arase, Tadahiro Suenaga, Masako Kohyama, Kouyuki Hirayasu, Satoko Morikami, Yasuhiko Ebina, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase
Organizer
第46回日本免疫学会学術集会
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