循環器疾患におけるiPS細胞由来心筋細胞を用いた再生創薬に関する研究

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H02558
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 澤 芳樹 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00243220)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松崎 典弥 大阪大学, 工学研究科, 准教授 (00419467) ; 宮川 繁 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (70544237) ; 福嶌 五月 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (80596867) [Withdrawn] ; 仲村 輝也 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (90511626) [Withdrawn] ; 秦 広樹 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80638198)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: iPS細胞

Outline of Annual Research Achievements

１）薬剤スクリーニング用心筋組織の作成：
正常iPS細胞から心筋分化誘導した細胞集団を用い、心臓の主要な病態の一つである心臓線維化モデルの作成を行った。これらの細胞集団には、心筋細胞の他、線維芽細胞、平滑筋細胞等、生体の心臓組織に含まれる細胞と同様の細胞種が含まれる。このようなモデルに対して、代表的な線維化刺激であるTGFβを添加すると、コラーゲンなどの細胞外マトリックスの産生増加、心筋組織体としての収縮・弛緩力の低下等、生体と類似した反応性を示すことが確認された。
上記線維化モデルに対して、既知の線維化抑制薬剤を添加すると上記線維化応答が低減する傾向が認められており、線維化抑制薬剤への応答性をもつことが示された。以上のような結果から、本モデルは線維化抑制薬剤のスクリーニングモデルとしての有用であることが示唆された。
２）化合物の薬効を解析できるシステムの開発：
正常iPS細胞から分化誘導した心筋細胞に細胞外マトリクス成分をコーティングすることにより、三次元心筋組織を作成し、従来薬効評価に用いられている単層心筋細胞との薬剤応答性を比較した。薬剤添加により、三次元心筋組織は単層心筋細胞と同様の細胞内カルシウム動態・組織体の収縮力の変化をみとめたが、三次元組織は単層心筋細胞と比較して、変化率が大きい傾向がみとめられた。さらに薬剤による応答が長く持続することが確認された。以上の反応は、生体と類似しており、三次元心筋組織は化合物の薬効を評価するスクリーニングシステムとしての有用性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

薬剤スクリーニングシステムの開発に必要となる、モデルの作成とその評価システムの検討、薬剤応答性評価を実施しており、新規薬剤候補のスクリーニングを行う準備が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

作成した線維化モデルの生体との相同性についてさらに詳細な解析を行うとともに、本モデルを用いてドラッグリポジショニングの可能性のある薬剤の薬効評価を行い、適応拡大の可能性を検討する。
また、三次元心筋組織においては、生体心筋組織を構成する細胞本来の薬剤応答をより正確に再現するために、心筋細胞の成熟化、心筋細胞以外の構成細胞について検討を行う。