2017 Fiscal Year Annual Research Report
in silicoとin vitroの融合によるトリパノソーマ原虫治療薬探索
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15H02776
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
関嶋 政和 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 准教授 (80371053)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋山 泰 東京工業大学, 情報理工学院, 教授 (30243091)
平山 謙二 長崎大学, 熱帯医学研究所, 教授 (60189868)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 創薬 / 分子シミュレーション / 量子化学計算 / 機械学習 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請課題「in silico とin vitro の融合によるトリパノソーマ原虫治療薬探索」では，未だ治療満足度が低く，医薬品の貢献が求められるアンメットメディカルニーズの高い疾患である，顧みられない熱帯病への貢献を目指す．本研究は，平成27年度から4年間で行う．平成29 年度は研究計画の3年目になり，スーパーコンピュータ「TSUBAME」で，創薬研究向けデータベース「iNTRODB」で発見したスペルミジン合成酵素の機能を阻害する化合物候補約480万化合物から176化合物を選択，アッセイ試験を行い阻害活性を持つヒット化合物を4個（2-(2-Fluorophenyl)ethanamine, 2-[(4,6-dihydroxy-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-4H-1,3-benzothiazin-4-one, 2-(5-Ethoxy-1-ethyl-1H-indol-3-yl)ethanamine, 4-(2-Aminoethyl)-1,2-benzenediol）発見した．Fragment Molecular Orbital(FMO)法を用いてPharmacophore Modellingと標的蛋白質とリガンド間の量子化学的相互作用の解析を行った．これまで，トリパノソーマ原虫が原因となるリーシュマニア症，シャーガス病，アフリカ睡眠病に対して一剤で効果的な薬の創出を進めており，シャーガス病の原因となるTrypanosoma cruziのセルアッセイの系に加えて，引き続きアフリカ睡眠病の原因となるT.b.gambienseのセルアッセイの系を用いての抗原虫活性と細胞毒性の検証を進めていく．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
創薬研究向けデータベース「iNTRODB」で，シャーガス病やリーシュマニア症などの原因となるトリパノソーマ科寄生原虫の創薬標的（スペルミジン合成酵素）に対して，スーパーコンピュータ「TSUBAME」で，スペルミジン合成酵素の機能を阻害する化合物候補約480万化合物から176化合物を選択，アッセイ試験を行い，阻害活性を持つヒット化合物を4個発見した．これは，IT創薬と生化学実験が連携する「スマート創薬」により，従来の創薬手法の20倍以上のヒット率でヒット化合物を獲得したことになる．ヒット化合物については化合物の構造情報を開示した．また，これらの化合物についてIC50を求める際に用いた用量反応曲線についても公開を行った．Fragment Molecular Orbital(FMO)法を組合わせることで，ドッキングシミュレーションでは十分に選別できない量子化学的相互作用についても考慮が可能であることを確認すると共にFMOに基づくPharmacophoreについても公開を行った．FMO法により，例えばspermidine synthase のTyr237 が2-(2-Fluorophenyl)ethanamineとπ-π interactionすることを示した．spermidine synthaseについては，Trypanosoma cruzi (CL Brener strain)，T. brucei，Leishmania major，Homo sapiens間のアラインメントを示した．さらに，機械学習を行う際にも重要となる外れの化合物172についても公開を行った．
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| Strategy for Future Research Activity |
創薬研究向けデータベース「iNTRODB」で，シャーガス病やリーシュマニア症などの原因となるトリパノソーマ科寄生原虫の創薬標的（スペルミジン合成酵素）に対して，スーパーコンピュータ「TSUBAME」で，スペルミジン合成酵素の機能を阻害する化合物候補約480万化合物から176化合物を選択，アッセイ試験を行い，阻害活性を持つヒット化合物を4個発見した．これは，IT創薬と生化学実験が連携する「スマート創薬」により，従来の創薬手法の20倍以上のヒット率でヒット化合物を獲得したことになる．ヒット化合物については化合物の構造情報を開示した．また，これらの化合物についてIC50を求める際に用いた用量反応曲線についても公開を行った．Fragment Molecular Orbital(FMO)法を組合わせることで，ドッキングシミュレーションでは十分に選別できない量子化学的相互作用についても考慮が可能であることを確認すると共にFMOに基づくPharmacophoreについても公開を行った．FMO法により，例えばspermidine synthase のTyr237 が2-(2-Fluorophenyl)ethanamineとπ-π interactionすることを示した．spermidine synthaseについては，Trypanosoma cruzi (CL Brener strain)，T. brucei，Leishmania major，Homo sapiens間のアラインメントを示した．さらに，機械学習を行う際にも重要となる外れの化合物172についても公開を行った．
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[Presentation] インシリコスクリーニング技術を用いた抗シャーガス病の治療薬探索2017
Author(s)
吉野 龍ノ介 , 安尾 信明 , 萩原 陽介 , 石田 貴士 , 稲岡 健 , 天野 靖士 , 立石 幸寛 , 大野 一樹 , 生田目 一寿 , 新美 達也 , 折田 正弥 , 北 潔 , 秋山 泰 , 関嶋 政和
Organizer
第52回情報処理学会バイオ情報学研究会
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