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2015 Fiscal Year Annual Research Report

多能性中間体を活用した天然物類似化合物群の骨格多様化合成

Research Project

Project/Area Number 15H03117
Research InstitutionTokyo University of Agriculture and Technology

Principal Investigator

大栗 博毅  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (80311546)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords骨格多様化合成 / ジヒドロピリジン / 環化 / ピペリジン / アルカロイド
Outline of Annual Research Achievements

天然物ならではの優れた生体制御機能を合成化学的に拡張するアプローチとして,申請者らが数年来手がけている“骨格多様化合成”を更に発展させる。生合成経路の分岐点に存在する鍵中間体に着目しつつ、合成化学的な展開を見据えて適切な官能基を導入した多能性中間体を設計・合成する。短寿命の仮想中間体を安定化し、骨格形成反応の位置・立体・エナンチオ選択性を制御するための合成論理や戦略の提案と体系化を進める。
一般に容易に酸化されるジヒドロピリジンを確実に取扱うため、3位に電子吸引性のカルボニル基を共役させた1,6-ジヒドロピリジンを多能性中間体として設計した。本年度は、三成分を集積し、様々なR1-R4, R6を有するエンイン環化前駆体を合成した。以前申請者らが独自に開発したカチオン性銅触媒による6-endo環化法(Nat. Chem.2014, 6, 57)を基盤としつつ、配位子や反応条件を最適化した。また、重水素標識基質を活用した実験結果に基づいて反応機構を推定した。N1, C2, C3, C4, C6 位に種々の置換基を導入した基質群での適用範囲を調査した。多置換ジヒロドピリジンを合成する一般性の高い方法を確立し、詳報を公表した(Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 5955.)する。
2位に置換基/水素を導入しつつ、共役ジエンを異性化させ1,2-ジヒドロピリジン環等へ変換する手法を実現できた。更に、C2,C4位の求電子性とC3,C5位の求核性を引き出し、多置換のテトラヒドロピリジンやピペリジン環を位置・立体選択的に合成する手法を開発した。天然物や医薬品の母骨格を系統的に迅速合成する適用範囲の広い手法を開発する研究基盤を整備することができた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

多置換ジヒドロピリジンを構築する手法の最適化と基質適用範囲の拡大については、詳報を公表できた。また、ジヒドロピリジンのC2,C4位へ求核剤を導入し、C3,C5位で求電子剤を捕捉する手法についても論文公表の見通しがついている。天然物の骨格を作り分ける難しい課題については、予備知見を着実に蓄積することができた。本年度は、研究代表者が北海道大学から東京農工大学へ移動した。これに伴う研究機器の移設と実験環境の再構築をほぼ完了することができた。

Strategy for Future Research Activity

当初の研究計画に基づいて、ジヒドロピリジンを多能性中間体とする多置換ピペリジン構築法を更に発展させる。また、適度に安定化したジヒドロピリジンの活性化手法を工夫して、二量化させる。二量化の効率を合理的に改善する手法を模索しつつ、位置・立体選択性を制御していく。最も有望な二量化法を見極めて徹底的に改良し、海産アルカロイド群の骨格多様化合成への適用を図る。ごく最近、本研究の途上で意外な分子変換反応を見出した。本変換の反応機構を解明しつつ最適化し、新規分子骨格形成法としての応用を探っていく。

  • Research Products

    (12 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 7 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Biomimetic assembly lines producing natural product analogs: Strategies from a versatile manifold to skeletally diverse scaffolds2016

    • Author(s)
      Hiroki Oguri
    • Journal Title

      Chemical Record

      Volume: 16 Pages: 652-666

    • DOI

      10.1002/tcr.201500213

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of multiply substituted 1,6-dihydropyridines through Cu(I)-catalyzed 6-endo cyclization2015

    • Author(s)
      3.Haruki Mizoguchi, Ryo Watanabe, Shintaro Minami, Hideaki Oikawa, Hiroki Oguri*
    • Journal Title

      Org. Biomol. Chem.

      Volume: 13 Pages: 5955-5963

    • DOI

      10.1039/C5OB00356C

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] インドールアルカロイドの骨格多様化合成―生合成に学ぶ分岐型合成戦略―2015

    • Author(s)
      溝口玄樹,大栗博毅
    • Journal Title

      化学と生物

      Volume: 53 Pages: 345-346

  • [Journal Article] 炭素鎖のコンフォメーションを制御するアセンブリーライン合成2015

    • Author(s)
      大栗博毅
    • Journal Title

      化学と工業

      Volume: 68 Pages: 357

  • [Presentation] 天然物の骨格を多様化するアセンブリーライン合成を目指して2016

    • Author(s)
      大栗博毅
    • Organizer
      日本化学会第96春季年会 特別企画講演: 反応集積化による生体機能中分子の効率合成
    • Place of Presentation
      同志社大学 京田辺キャンパス(京田辺市,京都)
    • Year and Date
      2016-03-27
    • Invited
  • [Presentation] Development of Chemical Assembly Lines for Skeletally Diverse Indole Alkaloids and its Variants2016

    • Author(s)
      Hiroki Oguri
    • Organizer
      Japan-Germany Workshop on “Molecular Technology”
    • Place of Presentation
      Wallstreet Hotel, Berlin, Germany
    • Year and Date
      2016-03-18
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Development of Artificial Assembly Line for Skeletally Diverse Natural Products and its Variants2015

    • Author(s)
      Hiroki Oguri
    • Organizer
      Pacifichem2015 Molecular Function of Natural Products: Advances towards Chemical Biology
    • Place of Presentation
      Hilton Hawaiian Village Honolulu, Hawaii, USA
    • Year and Date
      2015-12-16
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Development of Chemical Assembly Lines for Skeletally Diverse Natural Products and its Variants2015

    • Author(s)
      Hiroki Oguri
    • Organizer
      The 15th Tateshina Conference of Organic Chemistry
    • Place of Presentation
      Tateshina Forum Chino, Nagano, JAPAN
    • Year and Date
      2015-11-06
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 多官能性天然物の骨格多様化合成2015

    • Author(s)
      大栗博毅
    • Organizer
      ITBM/IGER Chemistry Workshop ~ Symposium of Organic Chemistry by Students ~
    • Place of Presentation
      名古屋大学 野依記念物質科学研究館 名古屋、愛知
    • Year and Date
      2015-10-30
    • Invited
  • [Presentation] 骨格を多様化する迅速合成プロセスの開発:天然物に学ぶ10年の歩み2015

    • Author(s)
      大栗博毅
    • Organizer
      日本薬学会東北支部主催 第14回化学系若手研究者セミナー
    • Place of Presentation
      東北大学薬学部セミナー室 仙台、宮城
    • Year and Date
      2015-09-05
    • Invited
  • [Presentation] Chemical Assembly Lines for Skeletally Diverse Natural Product Analogs2015

    • Author(s)
      Hiroki Oguri
    • Organizer
      IUPAC-2015 Busan 48th General Assembly, 45th World Chemistry Congress, Chemistry of Life: Advances in Molecular Diversity
    • Place of Presentation
      BEXCO Busan, Korea
    • Year and Date
      2015-08-11
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 東京農工大学 大学院工学研究院 大栗研究室

    • URL

      http://web.tuat.ac.jp/~h_oguri/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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