2017 Fiscal Year Annual Research Report
Molecule selection and optimization of highly active antisense DNA and determination of absolute configuration of phosphorus atoms
| Project/Area Number |
15H03839
|
|---|
| Research Institution | Tokyo University of Science |
|---|
Principal Investigator |
和田 猛 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (90240548)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 核酸医薬 / アンチセンス核酸 / ホスホロチオエートDNA / 立体制御 / 不斉合成 / リン原子修飾核酸 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、立体異性体の混合物として存在するホスホロチオエートアンチセンスDNA分子群の中で、生体内で医薬として最も有効に働く分子を選択し、そのリン原子の絶対立体配置を決定する手法を確立し、得られた立体化学情報に基づき、個々のインターヌクレオチド結合に最適なリン原子の絶対立体配置を有する高活性なホスホロチオエートアンチセンスDNAを独自の核酸分子合成手法を用いて創製することである。平成29年度は、作年度に引き続き、立体制御されたホスホロチオエート結合を含むアンチセンスDNA（13量体）の固相合成を検討した。核酸塩基や糖部修飾、保護基の種類の違いにより、モノマーユニットの反応性に差があることが明らかとなり、保護基の変更や活性化剤の検討を行なった。新規に合成したモノマーを用い、固相合成に用いる反応条件を詳細に検討した結果、高収率で目的物を得ることができた。これと並行して、昨年度に引き続き、安定同位体標識を含む種々のモノマーの合成検討を行ない、立体化学的に純粋なモノマーを合成することに成功した。これらのモノマーを用い、種々の塩基配列を有する短鎖オリゴマーの固相合成を行うことにより、固相合成反応条件を検討した。今後は、最適化された反応条件を用い、実際に標的配列に相補的なアンチセンスDNAの合成を行なう予定である。また、原子修飾アンチセンスDNAのリン原子の立体化学がRNase H活性に及ぼす影響を調べ、核酸医薬構造活性相関に関する情報を得ることができた。今後は、これらの情報を考慮しつつ、安定同位体を含むアンチセンスDNAを用いる、種々の分子選択および構造決定の実験を行う予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、同位体標識モノマーの合成を達成した。また、リン原子の立体が制御されたオリゴマーの固相合成に成功した。当初予想していなかったこととして、核酸塩基や糖部修飾、保護基の種類の違いにより、モノマーユニットの反応性に顕著な差があることが明らかとなり、保護基の変更や活性化剤の検討を行なった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
安定同位体標識を含むモノマーおよびオリゴマーは極めて高価で貴重なため、まず同位体標識を含まない化合物で条件検討を十分に行い、条件を確立した上で同位体標識化合物を用いた実験を行う予定である。
|
