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2016 Fiscal Year Annual Research Report

小脳神経細胞の個性獲得および分化の制御機構

Research Project

Project/Area Number 15H04268
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

星野 幹雄  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 部長 (70301273)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords神経科学 / 発生・分化 / 解剖学 / 脳・神経
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、小脳をモデル系として、様々な種類の神経細胞がどのようにして生み出されるのか、その分子機構を明らかにすることを目的としている。2016年度は、小脳顆粒細胞について集中的に研究したので、それについて述べる。
我々は、白血病に関連する転写因子であるMeis1が小脳顆粒細胞の各発達段階で発現し続けることを見出した。そこで、Atoh1-CreおよびMeis1-floxマウス系統を交配し、顆粒細胞リニエージでのMeis1コンディショナルノックアウトマウスを作成したところ、(1)小脳の縮小、(2)小脳小葉構造の乱れ、を観察した。また、電気穿孔法を用いてCre発現ベクターをMeis1-floxマウスへ導入し、少数の顆粒細胞のみでこの遺伝子をノックアウトしたところ、移動神経細胞や平行繊維の形態異常が認められた。以上の結果から、Meis1が顆粒細胞の細胞系譜で発現し、顆粒細胞の正常な移動や分化を制御することによって、小脳形成に重要な役割を果たしていることが明らかになった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今まで、小脳の抑制性神経細胞およびグリア細胞の発生については、かなり明らかにできたので、2016年度は興奮性神経細胞である顆粒細胞の発生を明らかにしようとしてきた。我々は、顆粒細胞リニエージの細胞で強く発現する転写因子のスクリーニングから、白血病に関与することが知られていたMeis1を見つけた。この遺伝子の顆粒細胞特異的コンディショナルノックアウトマウスを作成することによって、Meis1が顆粒細胞の発生の様々なステージで他段階に渡って機能し、正常な顆粒細胞の分化と小脳形成に関与していることを見出すことができた。現在この成果は投稿中であり、最終年度(平成29年度)には受理されると期待している。この成果によって、小脳の抑制性神経細胞、興奮性神経細胞、そしてグリア細胞の発生について、転写因子という観点から解き明かしたことになるため、本研究計画は概ね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

Meis1の顆粒細胞特異的コンディショナルノックアウトマウスの表現型からは、Meis1が顆粒細胞前駆細胞の増殖と分化に関わっていることが示唆されているが、その分子機構は未だに明らかになっていない。我々は今までに、コンディショナルノックアウトマウスを用いたcDNAマイクロアレイ解析によって小脳顆粒細胞における転写因子Meis1のターゲット遺伝子を複数同定しており、それらの中に顆粒細胞の増殖と分化を支配する遺伝子が含まれているのではないかと考えている。そのため、そのターゲット候補遺伝子について、生後発達途上の小脳顆細胞前駆細胞に対して、電気穿孔法を使って強制発現ベクター、ノックダウンベクターを遺伝子導入し、その表現型を調べることによって、その遺伝子の働きを明らかにしていく。

  • Research Products

    (8 results)

All 2017 2016

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Pathologic Active mTOR Mutation in Brain Malformation with Intractable Epilepsy Leads to Cell-Autonomous Migration Delay2017

    • Author(s)
      Hanai S, Sukigara S, Dai H, Owa T, Horike SI, Otsuki T, Saito T, Nakagawa E, Ikegaya N, Kaido T, Sato N, Takahashi A, Sugai K, Saito Y, Sasaki M, Hoshino M, Goto YI, Koizumi S, Itoh M
    • Journal Title

      The American Journal of Pathology

      Volume: 187 Pages: 1177-1185

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2017.01.015

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Specification of Cerebellar Neurons2016

    • Author(s)
      Hoshino M
    • Journal Title

      Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders

      Volume: 1 Pages: 143-147

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Precerebellar Nuclei2016

    • Author(s)
      Yamada M, Hoshino M
    • Journal Title

      Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders

      Volume: 1 Pages: 63-67

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] AUTS2(Autism Susceptibility Candidate 2)2016

    • Author(s)
      星野幹雄
    • Journal Title

      分子精神医学

      Volume: 16 Pages: 53-55

  • [Presentation] 小脳神経細胞の発生プログラム2017

    • Author(s)
      星野幹雄
    • Organizer
      2016年度 第7回小脳研究会 学術集会・総会
    • Place of Presentation
      アルカディア市ヶ谷
    • Year and Date
      2017-01-20
    • Invited
  • [Presentation] Role of Meis1 in the cerebellar development2016

    • Author(s)
      Owa T, Taya S, Miyashita S, Nishioka T, Kaibuchi K, Hoshino M
    • Organizer
      Neuroscience2016
    • Place of Presentation
      San Diego Convention Center
    • Year and Date
      2016-11-14
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 精神疾患関連遺伝子AUTS2の生理機能と病理2016

    • Author(s)
      星野幹雄
    • Organizer
      第39回日本神経科学大会シンポジウム
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2016-07-21
  • [Presentation] 脳神経系の発生と精神疾患そして脳進化-Autism Susceptibility Candidate2 遺伝子の研究を通して-2016

    • Author(s)
      星野幹雄
    • Organizer
      タイムシグナルと制御シンポジウム
    • Place of Presentation
      筑波大学下田臨海実験センター
    • Year and Date
      2016-06-10
    • Invited

URL: 

Published: 2018-01-16  

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