2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of anti-glycosylation agents for Alzheimer disease
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15H04271
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
猪原 匡史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (00372590)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
周 びん 公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, その他 (00598774)
飯田 秀博 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 非常勤研究員 (30322720)
植田 初江 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (40522983)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | タウ / 脳アミロイド血管症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は過去の報告で、脳アミロイド血管症 (cerebral amyloid angiopathy: CAA) と密接に関連する乏血や虚血がAβ沈着を促進させることを報告した。一方タウは、GSK-3β等のリン酸化酵素によってその凝集性が亢進するが、GSK-3βは低酸素によって、活性が亢進することが知られている。今回我々は、慢性脳低灌流やCAAがタウ病理に与える影響を検討し、脳血管を標的としたタウの新規治療薬の可能性について検討した。3ヶ月齢の野生型マウスおよびP301S変異タウ過剰発現マウス (PS19) の右総頸頚動脈を結紮し慢性脳低灌流を誘導し、左右の海馬のリン酸化タウの蓄積を病理学的に解析した。PS19マウスとCAAモデルマウス (Tg-SwDI) を交配させ、ダブルトランスジェニックマウス(double-Tg) を作成し、CAA、慢性脳低灌流、タウ病理の関連を検討した。【結果】右総頸動脈を結紮したマウスでは、手術5ヶ月後においても脳血流量は非手術側の約90%であり、慢性脳低灌流が確認された。PS19マウスの海馬では、非閉塞側に比して閉塞側で、タウのリン酸化が有意に亢進していた。脳血流量の低下はTg-SwDIマウスとPS19マウスを交配させたdouble-Tgマウスでも確認された。double-Tgマウスでは、Tg-SwDIマウスやPS19マウスに比して、Aβの沈着やタウのリン酸化が亢進しており、加えて神経細胞脱落およびastrocyteやmicrogliaの活性化が認められた。行動試験においても、double-Tgマウスでは、不安行動の異常や視空間記憶障害が増悪していた。慢性脳低灌流はタウのリン酸化を促進させた。CAAへの治療介入はタウ病理や神経細胞脱落にも有効である可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Dysregulation of RNF213 promotes cerebral hypoperfusion2018
Author(s)
Morimoto Takaaki、Enmi Jun-ichiro、Hattori Yorito、Iguchi Satoshi、Saito Satoshi、Harada Kouji H.、Okuda Hiroko、Mineharu Yohei、Takagi Yasushi、Youssefian Shohab、Iida Hidehiro、Miyamoto Susumu、Ihara Masafumi、Kobayashi Hatasu、Koizumi Akio
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 8
Pages: 3607
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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