2016 Fiscal Year Annual Research Report
人工染色体技術とゲノム編集技術によるヒト化薬物代謝モデルラットの作製
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15H04285
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
香月 康宏 鳥取大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90403401)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平林 真澄 生理学研究所, 行動・代謝分子解析センター, 准教授 (20353435)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | リサーチバイオリソース / ヒト化モデル動物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物代謝関連遺伝子をヒトと実験動物で置き換えたヒト化動物は、ヒト特異的な薬物代謝や安全性を予測する上で大きな役割を果たすと考えられる。本研究では医薬品開発のスピードアップと成功確率の向上を目指して、実験動物の中でも経時採血が可能、毒性試験等の背景データが豊富なラットを用いてヒト化動物を作製し、評価を行った。H27年度にCyp3a破壊ラットとCYP3A-MAC導入ラットの交配により、完全ヒト化CYP3Aラットの作製に成功した。本年度はこれらのラットを繁殖させ、以下の実験に用いた。１）肝臓および小腸のミクロソームを調整し、トリアゾラムの代謝活性を計測したところ、肝臓においてはヒトCYP3Aの活性が弱いながらも検出され、小腸においては十分にヒトCYP3Aの活性が検出された。２）CYP3A誘導剤を投与することで、１）と同様の検討を行ったところ、肝臓および小腸ミクロソームいずれにおいても活性が誘導された。３）ヒトCYP3A4特異的阻害抗体を用いて、１）２）と同様の検討を行ったところ、活性が阻害されたことから、導入されたヒトCYP3Aが機能的であることが確認された。４）トリアゾラムのKineticsを完全ヒト化CYP3Aラット、正常ラットおよびヒトとで比較したところ、完全ヒト化CYP3Aラットはヒトに類似していることが確認された。５）完全ヒト化CYP3Aラット、正常ラットおよびヒトとでトリアゾラム代謝物のクリアランス比を比較したところ、完全ヒト化CYP3Aラットはヒトに類似していることが確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画したストラテジーについて、予定どうりに成果を上げることができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
完全ヒト化CYP3Aラットを系統維持するとともに、UGT2等の新たなヒト化モデルラット系統作製を行う予定である。
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