2018 Fiscal Year Annual Research Report
Generation of humanized rats expressing drug-metabolizing enzyme using human artificial chromosome and genome editing technologies
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15H04285
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
香月 康宏 鳥取大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90403401)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平林 真澄 生理学研究所, 行動・代謝分子解析センター, 准教授 (20353435)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | リサーチバイオリソース / ヒト化モデル動物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物代謝関連遺伝子をヒトと実験動物で置き換えたヒト化動物は、ヒト特異的な薬物代謝や安全性を予測する上で大きな役割を果たすと考えられる。本研究では医薬品開発のスピードアップと成功確率の向上を目指して、実験動物の中でも経時採血が可能、毒性試験等の背景データが豊富なラットを用いてヒト化動物を作製し、評価を行った。本年度はこれまでに作製したヒト化UGT2ラット（ヒトUGT2導入/ラットUgt2破壊）を繁殖させて以下の実験を行った。１）ヒト化UGT2ラットおよび正常ラットおよびUgt2破壊ラットから肝臓ミクロソームを調整し、さらに購入したヒトミクロソームを用いて、Gemfibrozilのグルクロン酸転移酵素活性を計測した。Ugt2破壊ラットでは低い活性を示し、正常ラットでは高い活性を示し、ヒト化UGT2ラットとヒトでは中程度の活性を示した。２）１）と同様にZidovudineグルクロン酸転移酵素活性を計測したところ、Ugt2破壊ラットでは活性を示さず、正常ラットでは中程度の活性を示し、ヒト化UGT2ラットとヒトでは高い活性を示した。従って、ヒト化UGT2ラットがヒトに近い種差を反映したヒト化モデルであることを明かにした。３）また、ゲノム編集技術を用いて、ラット受精卵にPxr遺伝子破壊用あるいはMdr1遺伝子破壊用のmRNAを導入することで、Pxr破壊ラット、およびMdr1破壊ラットを作製することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画したストラテジーについて、予定どおりに成果を上げることができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
作製できたPxr破壊ラットとMdr1破壊ラットを繁殖させ、各遺伝子の機能が破壊されているかを検討する予定である。
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