2015 Fiscal Year Annual Research Report
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15H04290
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
糸原 重美 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (60252524)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 注意不全 / 衝動性 / 遺伝子変異マウス / ADHD / 統合失調症 / 遺伝子進化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
視床―皮質回路を遺伝学的手法で選択的に操作したマウスモデルを作成し、さらに行動解析手法の開発改良を計り、視床―皮質間の双方向回路による注意と衝動性の制御機構の一端を明らかにすることを目的としている。ネトリンG１とネトリンG２は脊椎動物の進化の過程で生じた全ゲノム重複によって形成されたパラログとみなされるが、両遺伝子が相互排他的神経回路での発現特性を獲得した。これらの遺伝子欠損変異マウスについて網羅的行動解析を実施したところ、これらのマウスが極めて多様な表現型を示すが、その表現型にほとんど重複性が無いことが注目された。ネトリンG１欠損変異マウスは衝動性の亢進に特徴を持ち、ネトリンG２欠損変異マウスは注意の不全に特徴を持つことを明らかとした。これらの結果は、ネトリンG１とネトリンG２の分子進化が高等脊椎動物の脳機能の発達上担った役割の大きさを示すとともに、ネトリンG１およびネトリンG２欠損変異マウスのADHDモデルマウスとしての有用性も示唆している。
視床髄板核は前頭葉皮質や線条体などに投射し、注意や衝動性の制御機構の中心回路の一つであると考えられる。この仮説を検証するため、視床髄板核特異的Creマウスを作成し、これを用いてNMDA型グルタミン酸受容体の視床髄板核特異的条件変異マウスを作成した。このマウスは、過覚醒、多動症、作業記憶不全、注意不全および衝動性の亢進などの表現型を示した。一部の統合失調症では視床髄板核のNMDA型グルタミン酸受容体の発現低下があるとされ、この変異マウスは統合失調症の良いモデルでもある。脳波の異常に統合失調症との類似性を見ることができる。ADHDモデルとして捉えることもできる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
広領域かつ細胞種特異的カルシウムイメージング用トランスジェニックマウスの樹立に成功し利用可能になったので、注意および衝動性の制御に関連したニューラルネットワーク解析に強力なツールを得た。当初の計画以上の進展の部分である。計画していた変異マウス群の準備は概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
課題遂行中の神経活動を動態を広範囲に観察することは、ネットワークの作動原理を理解する上で重要である。このために他チャンネル電気生理記録を提案していたが、広領域かつ細胞種特異的カルシウムイメージング用トランスジェニックマウスの利用とその解析法に大きな前進を見たので、それを最大限活用する予定である。
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[Journal Article] Involvement of cAMP-guanine nucleotide exchange factor II in hippocampal long-term depression and behavioral flexibility.2015
Author(s)
Lee K, Kobayashi Y, Seo H, Kwak JH, Masuda A, Lim CS, Lee HR, Kang SJ, Park P, Sim SE, Kogo N, Kawasaki H, Kaang BK, Itohara S.
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Journal Title
Molecular Brain
Volume: 8
Pages: 38
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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