2016 Fiscal Year Annual Research Report
An attempt to achieve both controlling local tumors and repressing distant metastases through exploiting analytical findings concerning characteristics of intratumor microenvironment
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15H04295
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
増永 慎一郎 京都大学, 原子炉実験所, 教授 (80238914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永澤 秀子 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90207994)
田野 恵三 京都大学, 原子炉実験所, 准教授 (00183468)
真田 悠生 京都大学, 原子炉実験所, 助教 (50738656)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 休止期腫瘍細胞 / ゲノム編集技術 / HIF-1α / メトフォルミン / 腫瘍内微小環境 / 低グルコース環境 / ティラパザミン / ピモニダゾール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HIF-1αをknock-outしたマウス扁平上皮癌SCCVII腫瘍細胞を確立させ、培養状態及びマウス下肢に固形腫瘍を作成後にメトフォルミンに対する感受性に関して解析したところ、HIF-1αの欠損が、グルコース枯渇下培養状態下でのメトフォルミンに対する感受性を増強させ、常酸素下と比べると低酸素下培養においてメトフォルミンに対する感受性を顕著に増強させることが明らかとなった。さらに、HIF-1αの欠損が、メトフォルミンを併用した際の固形腫瘍への放射線照射による殺腫瘍細胞効果を顕著に増強することも明らかとなった。以上より、腫瘍細胞のHIF-1αの欠損が、グルコース枯渇下や低酸素下におけるメトフォルミンの抗腫瘍効果の増強に繋がることが明らかとなり、抗腫瘍効果を損ねると考えられている腫瘍内微小環境の影響を克服するための新たなヒントを垣間見ることができた。
なお、ガンマ線照射後の放射線誘発損傷からの回復能がかなり大きい事がすでに明らかとなっているピモニダゾールで標識されないおそらく酸素化されていると思われる休止期腫瘍細胞での、このガンマ線照射後の放射線誘発損傷からの回復現象が、照射直後のメトフォルミン投与によって、かなり抑えられることも明らかとなっている。ただし、ガンマ線照射直後の低酸素毒のティラパザミン投与時の様な感受性自体の増強効果や放射線誘発損傷からの回復現象の非常に効率的な抑制効果はなく、ガンマ線照射直後のティラパザミン投与時程の有用性は認められなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
独自に開発したQ腫瘍細胞の亜分画の酸素化Q腫瘍細胞の感受性を選択的に検出する手法と、肺への遠隔転移の検出法は順調に確立され、「ゲノム編集」技術を用いたマウスへの腫瘍形成能を維持させた遺伝子改変腫瘍細胞を確立する手法も確立された。
しかし、この研究課題おいては、中性子捕捉療法のさらなる展開も大きな目的の一つとしているが、2011年3月の東日本大震災時の福島第1原発事故対応後に見直された新規制基準への研究用原子炉の対応状況を審査する手続きに長期間を要し、平成28年度には原子炉が運転されず、平成29年8月末よりの原子炉運転再開後も運転時のトラブルがときどき生じたため、動物実験可能な運転期間もかなり短縮された。このため、原子炉中性子線ビームを用いた担腫瘍実験動物への照射実験の施行が不可能な状況が長期間続くこととなり、本研究課題の遂行が遅れる大きな原因の一つとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
確立されたHIF-1αをknock-outしたマウス扁平上皮癌SCCVII腫瘍細胞を用いて、その培養状況下とマウス下肢に作成された固形腫瘍状況下にて、平成29年度に１度だけ原子炉中性子線照射を行った。すでにデータの存在するHIF-1αをknock-outしていないマウス扁平上皮癌SCCVII腫瘍細胞を用いた培養状況下とマウス下肢に作成された固形腫瘍状況下への照射効果と比較したところ、培養状態下への照射後では、感受性の差は認めず、マウス下肢に固形腫瘍を作成させた状況下への照射後では、特に、ホウ素-10化合物非投与時とBPA投与時に、HIF-1αをknock-outした腫瘍細胞を用いた時の方の感受性がより高まる傾向が認められた。
「現存までの達成度」に記載したように、原子炉中性子線ビームを用いた担腫瘍実験動物への照射実験の施行が不可能な状況が長期間続いたために、ガンマ線照射などの一般的な放射線照射、抗癌剤投与などの腫瘍細胞のDNAを損傷する処置時における休止期腫瘍細胞の感受性増強と遠隔転移抑制能の向上を主な目的に変更することもあり得る。
なお、殺幹細胞特性が報告されているビグアナイド系抗糖尿病薬のメトフォルミンは経口抗糖尿病薬として現在頻繁に臨床使用されており、この薬剤の併用時における固形腫瘍内休止期腫瘍細胞の感受性向上や遠隔転移能の抑制効果と改変遺伝子との関係が解析され、その有用性が明らかになれば、臨床現場での適応の可能性もかなり大きいと考えている。
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| Remarks |
開発した数理モデルを応用すれば、新しいホウ素薬剤の治療効果の予測や、患者個人の症状に合わせたより最適な放射線治療計画の提案が可能となります。また、α線源内用療法など、他の放射線治療法への応用も期待されています。
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[Journal Article] Effect of Tirapazamine, Metformin or Mild Hyperthermia on Recovery from Radiation-Induced Damage in Pimonidazole-Unlabeled Quiescent Tumor Cells.2017
Author(s)
Masunaga S, Tano K, Sanada Y, Sakurai Y, Tanaka H, Suzuki M, Kondo N, Watanabe T, Takata T, Maruhashi A, Ono K.
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Journal Title
World J Oncol
Volume: 8
Pages: 137-146
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Selective cytotoxicity of the anti-diabetic drug, metformin, in glucose-deprived chicken DT40 cells.2017
Author(s)
Kadoda K, Moriwaki T, Tsuda M, Sasanuma H, Ishiai M, Takata M, Ide H, Masunaga S, Takeda S, Tano K.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] NOTE:Development of real-time epithermal neutron detector for boron neutron capture therapy.2017
Author(s)
Tanaka H, Sakurai Y, Takata T, Watanabe T, Kawabata S, Suzuki M, Masunaga S, Taki K, Akabori K, Watanabe K, Ono K.
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Journal Title
Review of Scientific Instruments
Volume: 88
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Selective Boron Delivery by Intra-arterial Injection of BSH-WOW Emulsion in Hepatic Cancer Model for Neutron Capture Therapy.2017
Author(s)
Yanagie H, Dewi N, Higashi S, Ikushima I, Seguchi K, Mizumachi R, Murata Y, Morishita Y, Shinohara A, Mikado S, Yasuda N, Fujihara M, Sakurai Y, Mouri K, Yanagawa M, Iizuka T, Suzuki M, Sakurai Y, Masunaga S, Ono K, et al.
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Journal Title
Br J Radiol
Volume: 90
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Present status and future plan for physical engineering and medical physics for BNCT in KURRI.2017
Author(s)
Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Takushi Takata, Minoru Suzuki, Shinichiro Masunaga, Yuko Kinashi, Natsuko Kondo, Tsubasa Watanabe, Yuki Tamari, Yu Sanada, Koji Ono, Akira Maruhashi.
Organizer
9th Young Researchers' BNCT Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Radiosensitivity of Pimonidazole -Unlabeled Intratumor Quiescent Cells to Gamma-Rays, Accelerated Carbon Ion Beams and Boron Neutron Capture Reaction (BNCR).2017
Author(s)
Shin-ichiro Masunaga, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Roichi Hirayama, Yoshitaka Matsumoto, Akiko Uzawa, Keizo Tano, Yu Sanada, Minoru Suzuki, Natsuko Kondo, Takushi Takata, Tsubasa Watanabe, Yuki Tamari, Akira Maruhashi, Koji Ono.
Organizer
9th Young Researchers' BNCT Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Evaluation of Boron Neutron Capture Therapy for Leiomyosarcoma.2017
Author(s)
T. Fujimoto, N. Kamitani, T. Sudo, T. Sakuma, T. Aihara, M. Uno, N. Kanomata, Y. Sakurai, H. Tanaka, S. Masunaga, Y. Kinashi, N. Kondo, I. Fujita, T. Andoh, M. Morishita, S. Yahiro, T. Kawamoto, T. Akisue, H. Ichikawa, J. Hiratsuka, A. Maruhashi, K. Ono, R. Kuroda, M. Suzuki, T. Hirose.
Organizer
9th Young Researchers' BNCT Meeting
Int'l Joint Research
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