前立腺癌における悪性形質およびアンドロゲン不応性の一元的制御機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04297
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 渡部 昌実 岡山大学, 大学病院, 教授 (70444677)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黄 鵬 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (00610841) ; 植木 英雄 岡山大学, 医学部, 技術専門職員 (90537218)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 腫瘍学 / 男性ホルモン / 前立腺 / 悪性形質

Outline of Annual Research Achievements

最近の申請者らの研究により、癌抑制タンパク質REIC/Dkk-3 が各種正常・癌細胞内においてOncogenic Rasシグナルを抑制していることが明らかとなった。また、REIC/Dkk-3に結合するタンパク質として、SGTA（small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containingprotein α）が同定された。諸家の報告によりSGTAがAndrogenシグナルを標的細胞内で抑制することが知られていたが、我々は、REIC/Dkk-3がSGTAを結合してSGTAにより抑制されたAndrogenシグナルを回復させる作用を持つことを発見した。すなわち、REIC/Dkk-3は前立腺等のAndrogen標的臓器において、RasおよびAndrogenシグナルの両方を一元的に制御している可能性が高い。本研究では、REIC/Dkk-3のこれらの機能を解析し、前立腺癌における悪性形質およびAndrogen 不応性の一元的制御機構の分子メカニズムを明らかにすることを目的としている。本年度は、REIC/Dkk-3とSGTAおよびTctex-1によるARシグナルの制御機構の解析をヒト前立腺癌細胞を用いて行った。REIC/Dkk-3とSGTAおよびTctex-1分子に基づくARシグナルの動態を明らかにした。これらの分子に基づくARシグナルが、mRNA転写のレベルにまで及んでいることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

REIC/Dkk-3とSGTAおよびTctex-1によるARシグナルの制御機構が明らかになりつつあり、順調に研究を進めている。

Strategy for Future Research Activity

引き続き申請時の計画に基づき研究を進める。
1）SGTAによるステロイドセレプターシグナリング制御機構の解明
近年の諸家の研究により、SGTAがAndrogen receptor のみならず、Glucocorticoid および Progesterone receptor の核内移行・シグナリングをも制御しているという報告が相次いでいる（J Biol Chem, 289:15297, 2014 等）。現時点で、REIC/Dkk-3とSGTAとの機能的結合を実証できているのは世界で我々のみであると考えられ、これら３種類のステロイド核内受容体のシグナル制御機構に関するブレークスルー的知見を得たい。
2）ARシグナルおよびRas活性化の制御作用を有するREIC/Dkk-3遺伝子の機能ドメインの同定
REIC/Dkk-3[57-74]の部位がPutative competitive region for SGTA dimerization としてSGTA dimerization regionであるSGTA [24-41]に結合して、SGTAの2量体形成を阻害することを明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] The induction of antigen-specific CTL by in situ Ad-REIC gene therapy. (2016)
  • Author(s): Ariyoshi Y, Watanabe M, Eikawa S, Yamazaki C, Sadahira T, Hirata T, Araki M, Ebara S, Nasu Y, Udono H, Kumon H.
  • Journal Title: Gene Ther Volume: In press Pages: In press
  • DOI: 10.1038/gt.2016.7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synergistic anti-pancreatic cancer immunological effects by treatment with REIC/DKK3 protein and peripheral blood mononuclear cells. (2015)
  • Author(s): Uchida D, Shiraha H, Kato H, Sawahara H, Nagahara T, Iwamuro M, Kataoka J,Horiguchi S, Watanabe M, Takaki A, Nouso K, Nasu Y, Kumon H, Yamamoto K.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: In press Pages: In press
  • DOI: 10.1111/jgh.13259
  • Peer Reviewed