2016 Fiscal Year Annual Research Report
Study on anti-EGFR antibody-resistant conquest of high DNA methylation type colorectal cancer
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15H04307
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
石岡 千加史 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (60241577)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 雅信 東北大学, 大学病院, 講師 (00447161)
高橋 信 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20431570)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / DNAメチル化 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構を明らかにし、この治療耐性を克服するための方策を探索することにある。この治療耐性の分子機構の解明と治療モデル探索のため、具体的な研究項目として平成28年度に以下を計画し実施
した。
１．P-DIRECT研究で集めた患者由来大腸癌組織の全エキソーム解析、網羅的メチローム解析、網羅的遺伝子発現解析および網羅的miRNA解析データを統合解析を開始した。現時点でほぼ全ての症例の解析が終了し統合解析を実施した。特に、特定の遺伝子構造異常、遺伝子発現異常、およびシグナル伝達経路異常（既知の治療耐性因子であるRAS遺伝子変異を含む）と治療耐性との関連を探索中である。
２．大腸癌細胞株を用いた治療耐性の分子機構の検証するために、各種大腸癌細胞株用いて、高DNAメチル化型大腸癌細胞（HCT-116,SW48, RKO）が抗EGFR抗体薬に対して治療耐性になる分子機構種々検討したが、現時点では直接的な分子機構は不明である。今後、既
知の治療耐性因子であるRAS変異やPIK3CA変異による治療耐性との類似性と相違性を比較検討する予定である。
３．抗EGFR抗体薬耐性克服の治療モデルを探索する目的で、エピジェネティック修飾薬剤であるロミデプシン誘導体による高DNAメチル化型大腸癌細胞の抗EGFR抗体薬耐性の解除を検討したが、耐性解除は確認できなかった。現在、siRNAライブラリースクリーニングによるHDAC阻害薬感受性修飾遺伝子を探索中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記の３つの研究項目のうち、１と３は概ね順調に進捗している。２関しては進捗したが、現時点では期待された成果に至っていない。２に関しては、現在、研究計画をさらに継続することで新しい知見を得る予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の目的は、高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構を明らかにし、この治療耐性を克服するための方策を探索することにある。
１．臨床検体の網羅的分子解析で得られた結果から、統合解析を行うことにより、抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構の一端をつかむことが可能であると考えている。また、新たな展開として、この統合解析データが新たな免疫療法の標的探索に繋がる可能性が有り、国内他大学と既に共同研究に発展させることができた。また、独自に大腸癌の良い部のサブタイプが免疫提示が亢進していることを示すデータを得ている。
２．大腸癌細胞株を用いた治療耐性の分子機構の検証研究に関しては、１．の結果を待って臨床検体での治療耐性にヒントを得て、培養細胞における体制機構の検証に役立てる予定である。
３．抗EGFR抗体薬耐性克服の治療モデルを探索する目的で、エピジェネティック修飾薬剤であるDNMT阻害薬（アザシチジン）による高DNAメチル化型大腸癌細胞の抗EGFR抗体薬耐性の解除を検討したが、耐性解除は確認できなかった。現在、他のエピジェネティック修飾薬剤（HDAC阻害薬ロミデプシン類縁体）の修飾効果とその感受性を修飾する遺伝子を探索中であり候補遺伝子を抽出したところで有り、研究をさらに継続予定である。
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[Journal Article] CpG island methylator phenotype is associated with the efficacy of sequential oxaliplatin- and irinotecan-based chemotherapy and EGFR-related gene mutation in Japanese patients with metastatic colorectal cancer.2016
Author(s)
Zhang, X.，Shimodaira, H.，Soeda, H.，Komine, K.，Takahashi, H.，Ouchi, K.，Inoue, M.，Takahashi, M.，Takahashi, S.，Ishioka, C.
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Journal Title
Int J Clin Oncol
Volume: 21
Pages: 1091-1101
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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