2017 Fiscal Year Annual Research Report
New Paradigm for molecular mechanism of amyloid formation and disaggregation
| Project/Area Number |
15H04345
|
|---|
| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
|---|
Principal Investigator |
田中 元雅 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (40321781)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | アミロイド / プリオン / シャペロン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病やパーキンソン病など神経変性疾患では、原因となるタンパク質が凝集し、線維状のタンパク質凝集体、アミロイドを脳内に生成し、細胞に毒性を与える。しかし、アミロイドの生成だけではく、酵母や哺乳動物細胞において、そのアミロイドはモノマーやオリゴマーに脱凝集されうることも示唆されている。H29年度は、独自の酵母プリオンSup35NM-分子シャペロン実験系およびNMR（核磁気共鳴）などの構造生物学的手法を用いて、酵母プリオンに対するシャペロンのリモデリング分子機構の解明を目指した。まず、これまでに用いてきたS17R変異体の知見をさらに調べるため、Ser17をトリプトファンやチロシンなどのアミノ酸に置換した変異体のアミロイドを作成したところ、Ser17を置換しても、野生型のアミロイドと同様に、アミノ末端をコアにもつアミロイドを作成し得ることを明らかにした。これまでに当研究室で明らかにしてきた野生型Sup35NMとは異なる活性や構造をもつ複数のアミロイドを用いてリモデリング活性を評価したところ、アミロイドの性質に依存したリモデリング活性が明らかになった。また、様々な相互作用解析手法や生物物理学的手法で、シャペロンの結合部位を推定し、さらにその詳しい結合様式を明らかにするための一分子解析手法を確立させた。また、異種間のプリオン感染に関して、その分子メカニズムを詳しく調べた、その結果、アミロイドの構造やモノマータンパク質の安定性よりもむしろ、モノマータンパク質内に存在する局所構造やその揺らぎが、異種間プリオン感染率に大きく関わることを核磁気共鳴法および分子動力学計算から明らかにした。
|
| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
-
[Journal Article] Molecular basis for diversification of yeast prion strain conformation2018
Author(s)
Yumiko Ohhashi, Yoshiki Yamaguchi, Hiroshi Kurahashi, Yuji O. Kamatari, Shinju Sugiyama, Boran Uluca, Timo Piechatzek, Yusuke Komi, Toshinobu Shida, Henrik Muller, Shinya Hanashim, Henrike Heise, Kazuko Kuwata K, Motomasa Tanaka
-
Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
Volume: 115
Pages: 2389-2394
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
