2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of structure, modification mechanism, pathophysiological roles of a novel posttranslational modification, post-phosphoryl sugar chain
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15H04352
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
金川 基 神戸大学, 医学研究科, 講師 (00448044)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
片野坂 友紀 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (60432639)
山口 芳樹 国立研究開発法人理化学研究所, 主任研究員研究室等, チームリーダー (90323451)
永森 收志 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90467572)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 糖鎖 / 筋ジストロフィー / フクチン / リビトールリン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新型の翻訳後修飾体として最近発見されたポストリン酸糖鎖は、その異常が筋ジストロフィーや精神発達遅滞などの疾患に直結することから、生体において重要な役割を担っていると考えられる。しかし、その構造、修飾機序、生理機能について不明な点は多い。本研究では、ポストリン酸糖鎖の構造全貌と修飾に関わる酵素活性を決定し、その生理的・病的意義を解明することを目的とする。本計画において我々は、ポストリン酸糖鎖の中に、哺乳類ではこれまで見出されていない糖鎖ユニット「リビトールリン酸」が二つ連なったタンデム構造として存在していることを発見した。また、筋ジストロフィー原因遺伝子産物のひとつISPDが、リビトールリン酸の 糖供与体であるCDP-リビトール合成酵素であることを見出した。更に、福山型筋ジストロフィーの原因遺伝子産物フクチンと、肢帯型筋ジストロフィー2Iの原因遺伝子産物のFKRPが、リビトールリン酸を順に糖鎖に組み込む糖転移酵素であることを発見した。更に、筋ジストロフィー原因遺伝子のひとつTMEM5が、リビトールリン酸にキシロースを転移する糖転移酵素であることを発見し、リビトールリン酸とリガンド結合性ドメインを結ぶ連携部分の構造が明らかになった。
今年度は、フクチン欠損マウスを用いて、胎仔期の大脳皮質の形成過程におけるリビトールリン酸糖鎖の病態生理的重要性を明らかにした。脳形成過程で放射状グリアに発現している糖鎖の有無が、その後の脳病変の重篤度に寄与する可能性が示唆された。これらの知見は糖鎖異常型筋ジストロフィー患者の脳病変に見られる臨床的多様性を考える上で興味深く、胎児期の糖鎖修飾の制御が脳病変に対する新たな治療戦略になりうる可能性を示唆している。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy: Roles of ISPD, fukutin, and FKRP in α-dystroglycan glycosylation2017
Author(s)
Motoi Kanagawa, Kazuhiro Kobayashi, Michiko Tajiri, Hiroshi Manya, Atsushi Kuga, Yoshiki Yamaguchi, Yoshinao Wada, Tamao Endo, Tatsushi Toda
Organizer
Experimental Biology 2017
Int'l Joint Research
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