2016 Fiscal Year Annual Research Report
Tissue specific lipid accumulation in response to amino acid signal
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15H04583
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伯野 史彦 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (30282700)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 昭博 国立研究開発法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (40391859)
藤井 渉 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (40708161)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | アミノ酸欠乏食 / 臓器特異的脂肪蓄積 / インスリン / IGF / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、アミノ酸欠乏によって活性化または不活性化されるシグナル系を解析した。その結果は、mTOR系の不活性化が顕著であったため、mTORの活性阻害剤を添加して、脂肪蓄積量を追跡した。その結果、mTORの活性阻害剤の添加によって、肝臓細胞への脂肪蓄積量は顕著に増加した。この結果から、肝臓細胞はアミノ酸欠乏によって生ずるmTORの不活性化を介して脂肪蓄積を誘導することが示された。また筋肉細胞であるL6細胞、および脂肪細胞である3T3-L1細胞をアミノ酸欠乏培地で培養しても脂肪蓄積は誘導されなかった。このことから、アミノ酸欠乏によって誘導される脂肪蓄積は肝臓細胞特異的に引き起こされることが明らかとなった。しかし、リジン欠乏食を給餌したラットにおいては、筋肉への脂肪交雑や脂肪組織量の増加が認められることから、アミノ酸欠乏による脂肪蓄積は肝臓組織と、筋肉・脂肪組織とでは分子メカニズムが異なることが明らかとなった。また、脂肪蓄積を誘導するアミノ酸を同定するため、食餌中から一つのアミノ酸のみを欠乏させた食餌、および低アミノ酸食に一つのアミノ酸のみを加えた食餌を給餌したところ、アルギニンとスレオニンを欠乏した食餌では肝臓に、リジンを欠乏した食餌では筋肉と脂肪組織に脂肪が蓄積することが明らかとなった。また、セリンとグリシンを低アミノ酸食に加えた場合は、成長遅滞を伴わずに脂肪蓄積を誘導することを明らかとした。続いて、肝臓細胞を用いて、アミノ酸欠乏によって変化する脂質代謝経路を測定した。その結果、アミノ酸欠乏によって脂質合成経路の活性が上昇しており、脂質分解経路に変化は認められなかった。さらに糖取り込みが上昇していたことから、アミノ酸欠乏によって糖取り込みが上昇し、これが脂質合成の基質となり、脂質合成が促進したと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまでは、低アミノ酸食の給餌によって肝臓、筋肉、脂肪組織に脂肪が蓄積することを示していた。今回、食餌中のアミノ酸は一つのアミノ酸によって脂肪蓄積量が調節されているが、一方で、血中に存在するアミノ酸に関しては、一つのアミノ酸量ではなく、アミノ酸量のバランスによって肝臓への脂肪蓄積量が調節されていることを示すことができた。一方で、筋肉への脂肪蓄積量や、脂肪組織量は血中のアミノ酸量の低下をモニターして引き起こされているわけではないことが明らかとなった。このことから肝臓と、筋肉・脂肪組織では、低アミノ酸によって誘導される脂肪蓄積が異なる機構で引き起こされていることを明らかにすることができた。このように、これまで一般的に受け入れられている仮説を覆すような成果が得られたと考えられるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、肝臓と、筋肉・脂肪組織では異なるアプローチで研究を進めていく必要がある。肝臓については、肝臓初代培養系や肝臓細胞ラインを用いて分子的なメカニズム解明を進めていく必要がある。一方、筋肉や脂肪組織については、個体を用いて、血中のホルモン動態やアミノ酸動態を解析して、アミノ酸以外のホルモンなどの関与も視野に入れて解析を進めていく。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination2017
Author(s)
Fukushima T, Yoshihara H, Furuta H, Hakuno F, Iemura SI, Natsume T, Nakatsu Y, Kamata H, Asano T, Komada M, Takahashi SI
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Journal Title
Biochem. Biophys Res. Commun.
Volume: 484
Pages: 522-528
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Lysine deficiency signal selectively induces lipid accumulation in muscle and adipose tissues of rats.2017
Author(s)
Yuki Goda, Hiroki Nishi, Mikako Kumano, Daisuke Yamanaka, Hiroyasu Kamei, Keitaro Yamanouchi, Masaya Katsumata, Hisanori Kato, Kazuhiro Chida, Takahashi SI
Organizer
Gordon Research Conference
Place of Presentation
Ventura, CA, USA
Year and Date
2017-03-12 – 2017-03-17
Int'l Joint Research
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[Presentation] Amino acid-deficiency signal induces insulin-like effects on gluconeogenic gene regulation independently of insulin signaling in hepatocytes.2017
Author(s)
Mikako Kumano, Hiroki Nishi, Daisuke Yamanaka, Hiroyasu Kamei, Yuki Goda, Yuka Toyoshima, Asako Takenaka, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi.
Organizer
Gordon Research Conference
Place of Presentation
Ventura, CA, USA
Year and Date
2017-03-12 – 2017-03-17
Int'l Joint Research
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[Presentation] Hepatic steatosis induced by amino acid deficiency or by manipulation of the dietary amino acid composition.2017
Author(s)
○Nishi, Hiroki, Daisuke Yamanaka1, Hiroyasu Kamei, Yuki Goda, Mikako Kumano, Yuka Toyoshima, Asako Takenaka, Masato Masuda, Ryuji Shioya, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
Organizer
Gordon Research Conference
Place of Presentation
Ventura, CA, USA
Year and Date
2017-03-12 – 2017-03-17
Int'l Joint Research
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[Presentation] Actin cytoskeleton remodeling dynmics of adherent cells under to the photo-induced mechanical strain of gelatin substrate2016
Author(s)
Kwokhoi Ng, Kentaro Iketaki, Ryuzo Kawamura, Seiichiro Nakabayashi, Yosuke Yoneyama, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi, Fumiki Yanagawa, Toshiyuki Takagi, Shinji Sugiura, Toshiyuki Kawamori, Hiroshi Yoshikawa
Organizer
日本生物物理学会
Place of Presentation
つくば国際会議場（茨城、つくば）
Year and Date
2016-11-25 – 2016-11-27
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