2016 Fiscal Year Annual Research Report
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15H04593
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
寸田 祐嗣 鳥取大学, 農学部, 准教授 (20451403)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 人獣共通感染症 / 獣医病理学 / ウイルス / 狂犬病 / 神経細胞 / 抗体 / 脳脊髄液 / 免疫組織化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
狂犬病は数千年前から記録されている致死的な人獣共通感染症であるにもかかわらず、現在もなお世界中で多発している。本病の問題点は、ウイルスに曝露された後に神経症状をあらわした場合、致命率がほぼ100％に達する点である。WHOの統計によると、近年もなお年間5万人以上が本病によって死亡していると推測されている。その感染源は犬だけにとどまらず、コウモリなど多種の動物に由来するため、ウイルスを根絶することは難しい状況である。
そのため、本病の対策には予防接種（ワクチン）が有効であり、さらに、発症までにウイルスが体内で長時間潜伏するため、たとえウイルス曝露後であっても徹底した予防接種によって発症阻止が可能となる（曝露後ワクチン）。しかし、その効果に対する客観的指標は乏しく、盲目的に繰り返し予防接種を受けることになる。また実際に本病が多発している国や地域、特に貧困地域、人口過密地帯、生活・交通などのインフラ整備が進んでいない地域、においては良質な注射液（ワクチン）の安定供給は難しい状況である。
以上のように、難治性かつ制圧困難な人獣共通感染症の代表例である狂犬病について、本研究では、神経症状発症後の治療に有効な宿主免疫反応を明らかにすること、発症リスクを評価するための客観的な指標を発見すること、を目的として実験的基盤研究を進めている。これまでの研究実績として、脳脊髄液中のウイルス中和抗体の誘導、脳実質内への抗体産生細胞の誘導、ミクログリアならびにTリンパ球の活性化、が有効であることを示唆する所見を得ており、さらにウイルス感染神経細胞の突起（神経軸索）表面に抗ウイルス抗体が集簇する像を観察した。これはウイルス感染動物の脳脊髄液中に誘導されたウイルス中和抗体が、感染神経細胞に作用する様子を捉えたものと示唆された。また感染動物の脳脊髄液中に発現が上昇する因子Xを見出し、その詳細を解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
狂犬病は制圧困難かつ難治性の人獣共通感染症の代表例である。本研究では神経症状発現後の治療のために有効な反応を明らかにし、その誘導法を提示すること、発症リスクを評価するための客観的な指標を発見すること、を目的として実験的研究を進めている。
これまでに、動物実験、すなわち狂犬病ウイルス感染動物の病理学的解析を進めており、狂犬病ウイルスの病原性は、その由来（分離株）の種類、実験に供する動物の種類、によって大きく異なることが判明した。これらは実際に実験的接種試験を行ってはじめて判明した成績である。これら動物の生体反応を比較解析することによって、複雑な狂犬病ウイルスの病原性とウイルス排除に関わる宿主免疫反応を明らかにしてきており、全体（4年間）の研究計画のうちの約半分を経過した時点としては、概ね順調に進展していると判断される。
実験動物を使った研究には、動物一個体全体（全身）の病気の状態を捉えることができるというメリットがある一方で、個体差、各種感受性の差異、連続した経時変化を追跡することが容易ではない点、動物の取り扱い上の注意点なども発生するため、予期せぬ結果・成績として現れることも予想されるため、今後も慎重かつ柔軟な研究展開が必要であると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに得られたウイルス感染動物の獣医病理学的解析を引き続き進めるとともに、脳脊髄液中に発現上昇が認められた因子Xについて、その発現意義を明らかにするために検討を進める。予想される要因として、神経細胞の傷害によって脳脊髄液中に漏出した可能性、障害された機能を補填するために産生亢進している可能性等が考えられるため、まず免疫組織化学的解析によって因子Xを標本上で同定することで、因子Xの発現変動に関わる細胞（産生細胞）を同定する。
またラットならびにウサギを用いて、脳脊髄液中へのウイルス抗原などの異物に対する反応の詳細を頚部リンパ節に注目して解析を進めてきており、今後も継続して実施する。本解析については狂犬病にとどまらず様々な神経向性感染病原体、例えば、ヘルペス、ポリオ、リステリア菌等の制御にも応用される。さらに、脳脊髄液中への抗原投与と頚部リンパ節を標的とした新規性のある抗体作成方法としての応用性も視野に入れて研究を進め、効率的な新規抗体の作出に貢献されると考えている。また頚部リンパ節において活性化したB細胞系リンパ球がどのような積極的な機序で血液脳関門を超え脳内の病巣に達するのかについても検討を進める。
必要な物品等の多くはこれまでに整備が進められているが、今後も必要に応じて適切に購入して研究を推進する。
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