2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of sensing and responding mechanisms for osmotic stress in mammalian cells
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15H04643
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
名黒 功 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80401222)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 浸透圧ストレス / シグナル伝達 / siRNAスクリーニング / ASK3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、昨年度から解析を行っていたゲノムワイドsiRNAスクリーニングにより探索したASK3およびNFAT5の浸透圧ストレス応答性を制御する遺伝子群について、さらに詳細な解析を進めた。まず、ASK3の高浸透圧による脱リン酸化を担うメカニズムについて、フォスファターゼであるPP6が直接ASK3を脱リン酸化すること、またASK3とPP6が高浸透圧依存的に結合を増強させることを見出し、ASK3の高浸透圧依存的な脱リン酸化の分子メカニズムとして論文にて発表した。その他にもスクリーニングから得られた複数の候補遺伝子の解析も進め、得られた遺伝子間の関係性も明らかになりつつある。NFAT5のスクリーニングで得られた遺伝子群については昨年バイオインフォマティクスを利用して明らかになったシグナル伝達経路のエフェクター分子が実際にNFAT5の核内移行及び遺伝子発現の活性化に関与することを明らかにした。この分子については高浸透圧ストレスにおける役割は知られておらず、NFAT5制御の新たなシグナル伝達経路として提示できると考えられる。
ASK3の結合分子探索のための特異的クロスリンク法について、現時点の技術では高浸透圧依存的に結合の増強が観察される分子はASK3自身のみであることが明らかになった。高浸透圧依存的にASK3が凝集することを裏付ける結果であるが、今後より感度高く結合分子同定をできる技術の開発が必要と考えられる。並行して進めていた高浸透圧で形成されるASK3顆粒の構成因子をMSにより同定するプロジェクトでは分子シャペロンがASK3顆粒に含まれることが明らかになった。
急性臓器炎症モデルを用いてASK3 KOマウスの解析を行った結果、ASK3 KOマウスは急性炎症に耐性であることを明らかにした。近年の浸透圧と炎症応答の関係性を示唆する報告から考えて、今後注目すべき興味深い結果と考えられる。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] ASK family kinases mediate cellular stress and redox signaling to circadian clock2018
Author(s)
Imamura, K., Yoshitane, H., Hattori, K., Yamaguchi, M., Yoshida, K., Okubo, T., Naguro, I., Ichijo, H. and Fukada, Y.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A
Volume: 115
Pages: 3646-3651
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] TRIM48 promotes ASK1 activation and cell death through ubiquitination-dependent degradation of the ASK1-negative regulator PRMT12017
Author(s)
Hirata, Y., Katagiri, K., Nagaoka, K., Morishita, T., Kudoh, Y., Hatta, T., Naguro, I., Kano, K., Udagawa, T., Natsume, T., Aoki, J., Inada, T., Noguchi, T., Ichijo, H. and Matsuzawa, A.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 21
Pages: 2447-2457
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cold stress-induced ferroptosis involves the ASK1-p38 pathway2017
Author(s)
Hattori, K., Ishikawa, H., Sakauchi, C., Takayanagi, S., Naguro, I. and Ichijo, H.
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Journal Title
EMBO Rep.
Volume: 18
Pages: 2067-2078
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] ASK1 facilitates tumor metastasis through phosphorylation of an ADP receptor P2Y12 in platelets2017
Author(s)
Kamiyama, M., Shirai, T., Tamura, S., Suzuki-Inoue, K., Ehata, S., Takahashi, K., Miyazono, K., Hayakawa, Y., Sato, T., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
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Journal Title
Cell Death Differ.
Volume: 24
Pages: 2066-2076
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Involvement of apoptosis signal-regulating kinase-1 in house dust mite-induced allergic asthma in mice2017
Author(s)
Maruoka, S., Gon, Y., Mizumura, K., Okamoto, S., Tsuya, K., Shikano, S., Soda, K., Naguro, I., Ichijo, H. and Hashimoto, S.
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Journal Title
Allergol. Int.
Volume: 66S
Pages: S50-S52
DOI
Peer Reviewed
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