2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Novel Drug Discovery Technologies for Target Proteins with Elusive Molecular Basis
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15H04654
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 名誉教授 (60109014)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大野 浩章 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30322192)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | GPCR / ケモカイン / 環状ペプチド / 創薬テンプレート / 合理的分子設計 / キナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成27年度に引き続き、計算化学との有機的統合による実践的創薬研究を展開し、ペプチド・タンパク質化学の最新の技術を取り入れた新規リガンドの探索と、最新の有機合成技術による複素環骨格構築法を利用したリガンド・阻害剤の効率的化学合成を実施した。
(1) CXCR7受容体リガンドの構造最適化： CXCR7受容体リガンドFC313の各種オピオイド受容体に対する生物活性を評価し、FC313はオピオイド受容体に対する作用を示さないことを明らかにした。また、FC313のPro部位の修飾による環状ペンタペプチドのコンフォメーションに及ぼす影響を精査するために、Pro部位にさまざまな環状アミノ酸・N-メチルアミノ酸を導入した誘導体を設計・合成し、構造活性相関情報を取得した。
(2) スフィンゴシンキナーゼ（SphK）阻害剤の開発研究：平成27年度までの研究により見出した最も強力なSphK阻害活性を示すJaspine B誘導体について、THF環上の水酸基及びアミノ基に構造修飾・変換を加えた各種誘導体を設計し、これらの誘導体を効率的に合成するための新規THF環構築法を確立した。
(3) 生殖生理に関わるGPCRリガンドの設計と合成：投与を受けた患者もしくは動物から排泄を受け環境中に拡散した後、標的としない動物には薬理作用を示さない生殖中枢制御剤の創製に向けた検討を行った。既存のNK3受容体拮抗剤をもとに生物活性が時間経過とともに変化しうる複数の誘導体を設計・合成し、このうちの1種類が強力な生物活性を維持しつつ酸化条件下で不活性化する所望の活性・機能を有することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CXCR7受容体リガンドの創製研究では、これまで見出していたリガンドについて懸念されていたオピオイド受容体への交差活性がないことが判明し、高い受容体選択性を有することを明らかにした。スフィンゴシンキナーゼ阻害剤の開発研究では、効率的な誘導体合成を実現するための新たな手法を確立した。さらに、高活性かつ易分解性の特徴を有するNK3受容体拮抗剤を見出し、環境調和型医薬品の創製につながる基礎的知見を得た。これらのことから、研究は全体として順調に進展していると判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) CXCR7受容体リガンドの構造最適化：分子モデリングにより受容体との相互作用様式を明らかにするとともに、構成アミノ酸の構造最適化を進める。アミノ酸変異を有する受容体を用いてβアレスチンの誘導活性を評価し、リガンド-受容体相互作用様式を精査する。
(2) スフィンゴシンキナーゼ（SPhK）阻害剤の開発研究：SphK1およびSphK2の両アイソフォームに対して高い阻害活性を有する誘導体とアイソフォーム選択的な阻害活性を有する誘導体のそれぞれについて、構造最適化研究を展開する。極性官能基の位置および立体化学に関する構造活性相関情報を取得し、より高い阻害活性と選択性を有する誘導体の取得を目指す。
(3) 生殖生理に関わるGPCRリガンドの設計と合成：従来にない基本骨格からなる誘導体の創製を目的として、遷移金属触媒を用いた含窒素複素環の合成プロセスを確立する。この合成法を活用して各種誘導体の構造活性相関を研究行うとともに、生殖中枢制御剤において発生しうる課題を解決するための新たな修飾基の構築・導入を試みる。
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