2017 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of the basis for evolutional drug development toward avoidance of hypomagnesemia
| Project/Area Number |
15H04657
|
|---|
| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
五十里 彰 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (50315850)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古田 巧 京都大学, 化学研究所, 准教授 (30336656)
遠藤 智史 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (60433207)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 低Mg血症 / Mgチャネル / 細胞局在 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
低マグネシウム（Mg）血症は薬物療法において重大な障害になるが、その発症機序は大部分が不明であり、有効な治療法は全く開発されていない。本研究では、低Mg血症におけるMgチャネルの発現異常機構の全容を分子レベルで解明し、低Mg血症の予防及び治療につながる薬剤の開発基盤を構築する。今年度は、下記の研究成果が得られた。
1. 遺伝性低Mg血症患者で同定されたCLDN16の遺伝子変異により、CLDN16はタイトジャンクションに分布せず、細胞質内に分布することが明らかになった。マラリア治療薬のプリマキンがCLDN16変異体の局在異常を改善し、細胞間Mg透過性を亢進させることを発見した。プリマキン処理によって細胞障害が改善したため、CLDN16の細胞内蓄積が障害を惹起させることが示唆された。遺伝性低Mg血症の治療において、プリマキンが有用であると考えられる。
2. 腎尿細管上皮細胞において、抗がん剤のゲフィチニブ処理によりTRPM6 Mgチャネルの発現量が低下した。この発現低下を改善する化合物を探索し、糖尿病治療薬のロシグリタゾンを見出した。ロシグリタゾンはPPARgammaのリン酸化と核移行を介して、TRPM6の転写活性を増大させた。PPARgammaとヘテロ二量体を形成するRXRの核内分布量は変化しなかった。また、TRPM6プロモーター領域へのPPARgammaの結合は、PPARgammaアンタゴニストの共処理によって阻害された。抗がん剤などの薬剤性低Mg血症の治療において、ロシグリタゾンが有用であることが示唆された。
|
| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(14 results)
