2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathogenesis of idiosyncratic drug-induced liver injury using HLA-transfected mice for establishment of preclinical prediction method
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15H04661
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
伊藤 晃成 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (30323405)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青木 重樹 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (30728366)
関根 秀一 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (70401007) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HLA / Toll like receptor / innate immune response / hepatotoxicity / keratinocytes |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に我々が報告した論文では、HLA-B5701-Tg マウスにアバカビル（ABC）単独で連投した場合、リンパ節で多型特異的なT細胞の活性化までは観察できたものの顕著な皮膚症状は認められなかった。最近、米国グループが我々とは別個に作製したB5701-Tgマウスを用い、CD4を予め抗体で除去しておくとABCの連投により皮膚過敏症の症状が再現できる、とする報告があった。我々のTgマウスでも同様の検討を行ったところ、彼らの報告通りにB5701-Tgマウスでは多型特異的な ABCに対する皮膚過敏症症状を確認することができた（学会報告済み）。
昨年度までの検討で、リスク多型HLA-B5701を持つマウスにTLR9リガンドであるCpG-ODN（以下ODN）を前処置するとABCによる遅発性の肝障害が再現されることを見いだし、上記とは別の論文として報告済である。ABCと同様にB5701多型と関連して肝障害を引き起こす薬物としてFlucloxacillin（Flux）が知られる。Fluxについても当初からABCと同様のプロトコールで検討を進めてきたが、遅発性の肝障害を再現するには至っていなかった。そこで、ODN前処置から５時間後にFluxを単回投与し、その後の血中ALTの時間推移について詳細に調べたところ、ODN前処置条件でのみHLA多型と関連なくFlux投与から24時間後に一過性のALT上昇が起こることを見いだした。諸々の検討の結果、ODNの前処置によって肝臓のNKT細胞上のFasL、ならびに肝細胞上のFas発現が上昇し、ここにFluxが投与されることでミトコンドリア依存性に肝細胞死が生じることを明らかとした。当初目的としたFluxによるHLA多型依存的な遅発性肝障害の再現には至らなかったものの、肝障害発症における自然免疫活性化とミトコンドリアシグナルの協調的な役割を示した知見として重要である（学会報告済み）。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(15 results)
