2016 Fiscal Year Annual Research Report
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15H04669
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
古川 貴久 大阪大学, たんぱく質研究所, 教授 (50260609)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 神経 / ニューロン / 視覚 / 網膜変性 / 再生 / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、中枢神経系の一部である網膜の視細胞の発生と維持の遺伝子制御機構の解明やシナプス形成の分子機構、さらには網膜色素変性症などの発症機構の解析を行ってきた。視細胞の運命が阻害されると網膜介在ニューロンであるアマクリン細胞に運命転換する。抑制性の介在ニューロンは神経回路機能に必須であるが、その発生機構解明はほとんど未解明である。本研究では、相反運命的な視細胞とアマクリン細胞の発生と生存の遺伝子制御機構の解明を進め、中枢神経系における細胞運命決定機構の分子メカニズムの解明を進めている。我々は以前、心筋細胞の発生に関わる転写因子Med2dが網膜視細胞と双極細胞に強く発現し、それらの分化と維持に必須であること、転写抑制因子のPrdm13がアマクリン細胞に強く発現することを見出した。Prdm13ノックアウトマウスの解析から、Prdm13が網膜介在ニューロンであるアマクリン細胞の分化に必須であり、アマクリン細胞の分化を促進する因子であることを見出した。Prdm13ノックアウトマウスの視覚機能を測定したところ、空間周波数、時間周波数、コントラスト感度が野生型に比べ上昇しており、Prdm13は正常な視覚機能に重要であることを見出した。最近、ヒトPrdm13ゲノム領域の変異によるPrdm13過剰発現がドライ型黄斑変性症の原因となっていることが報告された。したがって、本研究成果は網膜変性症を含む、失明にいたる網膜疾患の視覚再生研究の基盤となると期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者らは平成28年度の実験として、（１）網膜介在神経細胞の細胞運命決定機構の解明、（２）中枢神経系に特異的に高発現するマイクロRNA-124aの網膜における機能解明と遺伝子発現制御機構の解析、を主に計画した。（１）網膜介在神経細胞の細胞運命決定機構の解明の研究項目では、アマクリン細胞に特異的に発現する転写制御因子Prdm13遺伝子欠損マウスの表現型解析とPrdm13の網膜への強制発現を行い、アマクリン細胞の中でもGABA作動性アマクリン細胞およびグリシン作動性のアマクリン細胞が大きく減少していることが明らかとなった。このことからPrdm13は、これらのアマクリン細胞のサブタイプの分化に必須であることを見出した。さらに、Prdm13欠損マウスの網膜電図および視運動性眼球運動の解析を行い、Prdm13が視機能に必須であることを見出し、論文として報告した。引き続き、アマクリン細胞の発生と生存の遺伝子制御機構の解明を進めている。（２）網膜におけるマイクロRNA-124aの機能解明と遺伝子発現制御機構の解析の研究項目においては、3つのmiR-124a遺伝子座のぞれぞれのノックアウトマウスを作製することに成功し、それぞれのノックアウトマウスの解析を行っている。
以上のように、計画した研究をほぼ順調に進め成果を得ることができたことから、研究はおおむね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通りの研究を進めていくとともに、新たな方向性の研究も展開する。我々はアマクリン細胞と細胞運命において相反関係にある視細胞に特異的に発現する転写抑制因子を複数同定している。これらの遺伝子のノックアウトマウスを作製・解析し、アマクリン細胞と視細胞との細胞運命決定や分化に対する機能メカニズムを明らかにしていく。また、マイクロRNA-124aの生体機能解析も引き続き行っていく。
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[Journal Article] Loss of ift122, a Retrograde Intraflagellar Transport (IFT) Complex Component, Leads to Slow, Progressive Photoreceptor Degeneration Due to Inefficient Opsin Transport.2016
Author(s)
Boubakri M, Chaya T, Hirata H, Kajimura N, Kuwahara R, Ueno A, Malicki J, Furukawa T, Omori Y
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Journal Title
The Journal of Biological Chemistry
Volume: 291
Pages: 24465-24474
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 膜神経回路における水平細胞の生理機能の解析2016
Author(s)
茶屋太郎、松本彰弘、杉田祐子、桒原隆亮、立花政夫、古川貴久
Organizer
第9回RRM（Retina Research Meeting）
Place of Presentation
JPタワーホール&カンファレンス（東京都千代田区）
Year and Date
2016-12-10 – 2016-12-10
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