2016 Fiscal Year Annual Research Report
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15H04676
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | TRICチャネル / 骨芽細胞 / 小胞体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
TRICチャネルサブタイプ（TRIC-AとTRIC-B）はホモ三量体を形成して小胞体や核膜に分布し、ユニークな細胞内K+透過性チャネルである。遺伝子欠損マウスの種々の細胞系で小胞体Ca2+放出の減弱が観察されることから、TRICチャネルにはCa2+放出を促進するカウンターイオンの膜透過に寄与する生理的機能が想定されている。近年、TRIC-BチャネルをコードするTRIC-B/TMEM38B遺伝子において点変異や欠失変異を伴う骨形成不全症（osteogenesis imperfecta）の症例が報告されているが、その全身性の骨ミネラル化障害のメカニズムは不明であった。H28年度の本研究においては、骨形成不全症様異常を示すTric-b欠損マウスに注目した研究を中心に遂行した。TRIC-B欠損骨芽細胞では小胞体ストアにて過剰Ca2+貯留が観察され、その異常により小胞体内腔におけるコラーゲン生合成のプロセッシングが障害され、プロコラーゲンが小胞中に過剰蓄積される結果、骨基質コラーゲン量が低下することを明らかにした。尚、本成果については論文発表に至った。
TRIC-B遺伝子変異に起因するヒト骨形成不全症においても、重篤なTRIC-Bチャネルの機能障害が推定されており、マウスモデル系での観察と同様の病態メカニズムが想定される。一方、TRIC-B変異による骨形成不全症患者に対してビスホスホネート投薬により骨密度の改善効果が観察されたとの報告があるが、極めて限定される症例における定量的解析データの取得は困難であるものと予想される。この希少疾患の治療のみならず、骨密度改善薬の開発に向けて、TRIC-B欠損マウスは有用なモデル実験系を提供することも期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
近年の論文発表では様々な査読コメントが寄せられて、その対応のために若干の研究遅延が発生した。しかしながら、ほぼ順調に本研究は進展しているものと自己判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述のTRIC-B欠損マウスが示す骨形成不全症様症状の組織学的観察にて、骨芽細胞のむならず、軟骨細胞においても微細形態異常が観察された。ヒト骨形成不全症患者においては間接障害も報告されており、その関連も興味深い。本研究の最終年度となるH29年度には、TRIC-B欠損軟骨細胞に注視する。
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[Journal Article] Mice lacking the intracellular cation channel TRIC-B have compromised collagen production and impaired bone mineralization.2016
Author(s)
Zhao, C., Ichimura, A., Qian, N., Iida, T., Yamazaki, D. Noma, N., Asagiri, M., Yamamoto, K., Komazaki, S., Sato, C., Aoyama, F., Sawaguchi, A., Kakizawa, S., Nishi, M. & Takeshima, H.
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Journal Title
Sci. Signal.
Volume: 9
Pages: ra49
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Positive regulation of the enzymatic activity of gastric H+,K+-ATPase by sialylation of its b-subunit.2016
Author(s)
Fujii, T., Watanabe, M., Shimizu, T., Takeshima, H., Kushiro, K., Takai, M. & Sakai, H.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta.
Volume: 1858
Pages: 1228-1235
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Seizure protein 6 and its homolog seizure 6-like protein are physiological substrates of BACE1 in neurons.2016
Author(s)
Pigoni, M., Johanna Wanngren, J., Kuhn, J-H., Munro, K. M., Jenny M. Gunnersen, J. M., Takeshima, H., Feederle, R., Voytyuk, I., Strooper, B. D., Levasseur, M. D., Hrupka, B. J., Stephan, A., Müller, S. A. & Lichtenthaler, S. F.
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Journal Title
Mol. Neurodegener.
Volume: 11
Pages: 67
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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