2018 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of cancer and aging by FoxO and investigation of compounds for regulation of FoxO
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15H04682
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
下川 功 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (70187475)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 亮一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (30509310)
朴 盛浚 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (60635853)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 老化 / カロリー制限 / フォークヘッド転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1）DR特異的なエネルギー代謝におけるFoxO3の役割：平成29年度までに、マウス肝臓から分離したミトコンドリア分画を用いたエネルギー代謝解析、肝組織のメタボローム解析によって、DR特異的なエネルギー代謝制御にFoxO3が有用な役割を果たしていることを示唆した。このFoxO3の役割をさらに解析するために、解糖系酵素の発現、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのリン酸化レベルなどを計測したが、FoxO3特異的な変化は捉えられなかった。今後、FoxO3特異的なDRのエネルギー代謝について解析を続ける。
2）遺伝子毒性応答と発癌におけるFoxO3の役割：これまでに、発癌剤（Diethyl nitrosourea, DEN）による肝細胞癌モデルを用いた解析によって、DR条件下では、FoxO3が肝細胞癌発生に必要なことがわかっている。このメカニズムを解析するために、DEN投与後24週（HCCが発生し始める時期）の肝組織を用いて、DNA障害と修復、ストレス応答などに関連するFoxO3, FoxO1の標的遺伝子の発現を計測した。しかしながら、現時点では、FoxO3特異的で、発癌に必要な要素は特定できていない。
3）DR による寿命、老化制御に重要な組織の同定：脳や白色脂肪特異的Foxo3欠失マウスを用いて、DRの寿命延長効果に必須な組織を同定する試みを継続している。当初、脂肪特異的と考えられたFABP4-Creは、脳組織にも発現していることが確認された。FABP4-Creによって、脳と脂肪組織においてFoxo3が半欠失したマウスを用いた寿命研究では、予測に反して、自由摂食下では、寿命が短縮するが、DRでは、野生型マウスと同じように寿命が延伸することが示された。よって、DRに寿命延伸効果に脳や脂肪組織は大きな影響を与えていないことが示唆された。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Remarks |
老化を制御する遺伝子記憶の謎に迫るー私達は健康寿命の延伸を目指し、カロリー制限における寿命延長効果の解明に取り組んでいます。
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