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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Regulation of gene expression by novel ERK substrates and its failure in cancer

Research Project

Project/Area Number 15H04703
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

武川 睦寛  東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
KeywordsMAPキナーゼ / CtBP / 転写制御
Outline of Annual Research Achievements

ERK経路は、主に増殖因子によって活性化されるシグナル伝達システムであり、遺伝子発現を調節することで、細胞増殖の制御と発癌に中心的な役割を果たしている。実際に、ERK経路の上流に位置する増殖因子受容体やRas、B-rafなどは、様々な癌において高率に遺伝子変異が見出される癌遺伝子であり、ERK経路の異常な活性化を招いて発癌を導くことが知られている。MAPKは、Pro指向性キナーゼであり、基質分子内に存在するSP/TPモチーフを特異的にリン酸化する。これまでにMAPKの基質として転写因子を始めとする複数の分子が報告されているが、未だ発見されていない基質も数多く存在すると考えられており、その同定は生物学的に重要であるばかりでなく、癌の病因・病態の理解と新規治療法開発の観点からも必要不可欠である。
私達は最近、ERKの基質を網羅的に同定する新たな実験法を開発して、ヒトcDNAライブラリーのスクリーニングを行い、複数の新規ERK基質分子を同定することに成功した。これらの分子のうち、本研究では特に機能未知の新規遺伝子(MCRIP1と命名)に着目し、その生理機能と疾患との関連について解析を行った。その結果、MCRIP1が転写抑制共役因子CtBPと直接結合して、CtBPの転写抑制作用を阻害し、遺伝子発現を促進する作用を持つことを見出した。さらに興味深いことに、ERKによってMCRIP1がリン酸化されると、MCRIP1がCtBPから解離して、CtBPが機能できるようになり、E-カドヘリンの発現抑制と上皮間葉転換(EMT)が誘導されることを明らかにした。以上の結果から、ERKがMCRIP1のリン酸化を介してCtBPの転写抑制作用を調節することで、E-カドヘリンの発現とEMTが制御されていることが明らかとなった。さらにマウスを用いて解析を行い、MCRIP1が発生過程にも関与することを見出した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (42 results)

All 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (36 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Invited: 6 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University Clinic Munster(Germany)

    • Country Name
      Germany
    • Counterpart Institution
      University Clinic Munster
  • [Int'l Joint Research] MD Anderson Cancer Center/NCI NIH/Johns Hopkins University(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      MD Anderson Cancer Center/NCI NIH/Johns Hopkins University
  • [Journal Article] WGA-based lectin affinity gel electrophoresis: A novel method for the detection of O-GlcNAc-modified proteins2017

    • Author(s)
      Kubota Yuji、Fujioka Ko、Takekawa Mutsuhiro
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 12 Pages: -

    • DOI

      doi.org/10.1371/journal.pone.0180714

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A guanine derivative as a new MEK inhibitor produced by Streptomyces sp. MK63-43F22017

    • Author(s)
      Iijima Masatomi、Kubota Yuji、Sawa Ryuichi、Kubota Yumiko、Hatano Masaki、Igarashi Masayuki、Kawada Manabu、Momose Isao、Takekawa Mutsuhiro、Shibasaki Masakatsu
    • Journal Title

      The Journal of Antibiotics

      Volume: 71 Pages: 135~138

    • DOI

      doi:10.1038/ja.2017.100

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Downregulation of dual-specificity phosphatase 4 enhances cell proliferation and invasiveness in colorectal carcinomas2017

    • Author(s)
      Ichimanda Michihiro、Hijiya Naoki、Tsukamoto Yoshiyuki、Uchida Tomohisa、Nakada Chisato、Akagi Tomonori、Etoh Tsuyoshi、Iha Hidekatsu、Inomata Masafumi、Takekawa Mutsuhiro、Moriyama Masatsugu
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 109 Pages: 250~258

    • DOI

      doi.org/10.1111/cas.13444

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 数理解析を活用した中心体複製制御機構の解明2018

    • Author(s)
      武川睦寛
    • Organizer
      第1回MMDS/IMSUT/CBM合同ワークショップ
    • Invited
  • [Presentation] ERKシグナルによる癌抑制遺伝子のエピゲノム・サイレンシングと発がん2018

    • Author(s)
      武川睦寛
    • Organizer
      東京生化学研究会2017年度研究報告会
    • Invited
  • [Presentation] 癌抑制遺伝子MKK4のフィードバック・リン酸化の機能解析2018

    • Author(s)
      森泉寿士, 中村貴紀, 武川睦寛
    • Organizer
      第1回MMDS、医科学研究所、新領域創成科学研究科合同ワークショップ
  • [Presentation] フィードバック・リン酸化によるERKシグナル制御機構の数理シミュレーション解析2018

    • Author(s)
      久保田裕二、武川睦寛
    • Organizer
      第1回MMDS、医科学研究所、新領域創成科学研究科合同ワークショップ
  • [Presentation] 癌抑制遺伝子MKK4のフィードバック・リン酸化の機能解析2018

    • Author(s)
      森泉寿士, 中村貴紀, 武川睦寛
    • Organizer
      新学術領域 数理シグナル 第二回 公開シンポジウム
  • [Presentation] Aberrant regulation of MAPK signaling pathways in cancer.2017

    • Author(s)
      Takekawa M
    • Organizer
      The 48th international symposium of the Princess Takamatsu cancer research fund
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 数理科学を活用した生命・医科学研究2017

    • Author(s)
      武川睦寛
    • Organizer
      数学教育学会2017夏季研究会
    • Invited
  • [Presentation] 数理解析を活用した中心体複製制御機構の解明2017

    • Author(s)
      武川睦寛
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)ワークショップ
    • Invited
  • [Presentation] A novel method for the detection of O-GlcNAc-modified proteins: WGA-based lectin affinity gel electrophoresis (WGA-SDS-PAGE)2017

    • Author(s)
      Yuji Kubota, Ko Fujioka and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      プロテイン・アイランド松山
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comprehensive analysis of stress granule components2017

    • Author(s)
      Daichi Fujikawa, Takanori Nakamura and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      CIMR(Cambridge Institute for Medical Research)-University of Tokyo Symposium 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comprehensive analysis of stress granule components2017

    • Author(s)
      Daichi Fujikawa, Takanori Nakamura and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      Dundee-Tokyo Symposium 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functional analysis of feedback-phosphorylation of MKK4 by MAPKs2017

    • Author(s)
      Hisashi Moriizumi, Takanori Nakamura and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      AACR Annual Meeting 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The molecular mechanisms that maintain the numerical integrity of centrosomes under stress2017

    • Author(s)
      Takanori Nakamura and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      EMBO Conference “Centrosomes and Spindle Pole Bodies”
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functional analysis of a novel ERK substrate, MCRIP12017

    • Author(s)
      Jane Weng, Takanori Nakamura and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      24th East Asia Joint Symposium on Biomedical Research
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functional analysis of a novel ERK substrate, MCRIP12017

    • Author(s)
      Jane Weng, Takanori Nakamura and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      12th International Symposium of the institute Network
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 数理解析に基づくMAPKシグナルと生命機能制御機構の解明2017

    • Author(s)
      武川睦寛
    • Organizer
      新学術領域「数理シグナル」領域推進会議
    • Invited
  • [Presentation] 中心体複製開始を司るPLK4中心体局在機構の解明2017

    • Author(s)
      中村貴紀、西住(渡海)紀子、中澤嵩、鈴木貴、武川睦寛
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
  • [Presentation] Identification of a novel redox-sensor that mediates delayed activation of stress-responsive MAPKs by oxidative stress2017

    • Author(s)
      Moe Matsushita, Takanori Nakamura and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      IMSUT G2リトリート
  • [Presentation] Identification and phosphorylation analysis of a novel MAPK substrate2017

    • Author(s)
      Sae Uchida, Yuji Kubota, Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      IMSUT G2リトリート
  • [Presentation] ストレス顆粒の形成機構および生理機能の解明2017

    • Author(s)
      藤川大地、中村貴紀、武川睦寛
    • Organizer
      新学術領域研究 数理シグナル 第1回若手ワークショップ
  • [Presentation] 癌抑制遺伝子MKK4のフィードバック・リン酸化の機能解析2017

    • Author(s)
      森泉寿士、中村貴紀、武川睦寛
    • Organizer
      新学術領域研究 数理シグナル 第1回若手ワークショップ
  • [Presentation] 癌および先天性Ras/MAPK 症候群におけるMEK 変異体の異常活性化機構の解明と特異的阻害剤の同定2017

    • Author(s)
      久保田裕二、武川睦寛
    • Organizer
      新学術領域研究 数理シグナル 第1回若手ワークショップ
  • [Presentation] エクソソーム中に蓄積するがん特異的miRNAの同定およびその早期診断マーカーとしての応用2017

    • Author(s)
      広瀬思帆、久保田裕二、武川睦寛
    • Organizer
      GLAFS研究進捗状況報告会
  • [Presentation] 蛋白質O-GlcNAc化によるMAPK経路の新たな制御メカニズムの解明2017

    • Author(s)
      藤岡興、久保田裕二、武川睦寛
    • Organizer
      第54回日本臨床分子医学会学術集会
  • [Presentation] シグナル伝達異常によって発現誘導される長鎖非コードRNAの同定2017

    • Author(s)
      中野雄太、久保田裕二、武川睦寛
    • Organizer
      第54回日本臨床分子医学会学術集会
  • [Presentation] Identification of novel ERK substrates by yeast three hybrid screening2017

    • Author(s)
      Seina Ohe, Yuji Kubota and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      東京大学生命科学シンポジウム
  • [Presentation] Functional analysis of feedback-phosphorylation of MKK4 by MAPKs2017

    • Author(s)
      Hisashi Moriizumi, Takanori Nakamura and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Identification of a novel protein that is induced by hyperactiveation of the ERK pathway2017

    • Author(s)
      Yusuke Takagi, Yuji Kubota and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Analysis of a novel O-GlcNAc protein involved in the MAPK pathway2017

    • Author(s)
      Ko Fujioka, Yuji Kubota and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Negative regulation of the ERK pathway by caspase-mediated cleavage of MEK1 during apoptosis.2017

    • Author(s)
      Yuji Kubota, Tomoyuki Tsuchiya and Mutsuhiro Takekawa
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] ストレス応答キナーゼMTK1による新たなストレス感知・応答機構2017

    • Author(s)
      松下萌恵、中村貴紀、武川睦寛
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
  • [Presentation] ERK経路の異常活性化により発現が亢進する新規遺伝子の同定と機能解析2017

    • Author(s)
      高木祐輔、久保田裕二、武川睦寛
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
  • [Presentation] シグナル伝達異常によって発現誘導される長鎖非コードRNAの同定と機能解析2017

    • Author(s)
      中野雄太、久保田裕二、武川睦寛
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
  • [Presentation] 蛋白質O-GlcNAc化を定量的かつ簡便に検出する新たな解析方法の開発2017

    • Author(s)
      久保田裕二、藤岡興、武川睦寛
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
  • [Presentation] ストレス応答MAPK経路によって制御されるmiRNAの機能解析2017

    • Author(s)
      渡海紀子、中村貴紀、武川睦寛
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
  • [Presentation] 新規ERK基質分子MCRIP1の生理機能解析2017

    • Author(s)
      Jane Weng、中村貴紀、武川睦寛
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
  • [Remarks] http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/dcsmm/DCSMM/Top.html

URL: 

Published: 2018-12-17   Modified: 2022-10-07  

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