2017 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of gene expression by novel ERK substrates and its failure in cancer
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15H04703
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | MAPキナーゼ / CtBP / 転写制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ERK経路は、主に増殖因子によって活性化されるシグナル伝達システムであり、遺伝子発現を調節することで、細胞増殖の制御と発癌に中心的な役割を果たしている。実際に、ERK経路の上流に位置する増殖因子受容体やRas、B-rafなどは、様々な癌において高率に遺伝子変異が見出される癌遺伝子であり、ERK経路の異常な活性化を招いて発癌を導くことが知られている。MAPKは、Pro指向性キナーゼであり、基質分子内に存在するSP/TPモチーフを特異的にリン酸化する。これまでにMAPKの基質として転写因子を始めとする複数の分子が報告されているが、未だ発見されていない基質も数多く存在すると考えられており、その同定は生物学的に重要であるばかりでなく、癌の病因・病態の理解と新規治療法開発の観点からも必要不可欠である。
私達は最近、ERKの基質を網羅的に同定する新たな実験法を開発して、ヒトcDNAライブラリーのスクリーニングを行い、複数の新規ERK基質分子を同定することに成功した。これらの分子のうち、本研究では特に機能未知の新規遺伝子（MCRIP1と命名）に着目し、その生理機能と疾患との関連について解析を行った。その結果、MCRIP1が転写抑制共役因子CtBPと直接結合して、CtBPの転写抑制作用を阻害し、遺伝子発現を促進する作用を持つことを見出した。さらに興味深いことに、ERKによってMCRIP1がリン酸化されると、MCRIP1がCtBPから解離して、CtBPが機能できるようになり、E-カドヘリンの発現抑制と上皮間葉転換(EMT)が誘導されることを明らかにした。以上の結果から、ERKがMCRIP1のリン酸化を介してCtBPの転写抑制作用を調節することで、E-カドヘリンの発現とEMTが制御されていることが明らかとなった。さらにマウスを用いて解析を行い、MCRIP1が発生過程にも関与することを見出した。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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