NKG2Dリガンドの病態における役割

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04716
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 笠原 正典 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30241318)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大塚 紀幸 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00447046) ; 宮武 由甲子 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10421984)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: NKG2Dリガンド / MHC / NK細胞 / 免疫監視 / H60c

Outline of Annual Research Achievements

がん化，感染，組織損傷等によって発現が誘導されるNKG2Dリガンド（NKG2DL）は，NK細胞，キラーT細胞，γδ T細胞に活性化シグナルを入れる主要なリガンドであり，生体が異常細胞を排除するうえで重要な役割を果たしている。研究代表者らは，これまでマウスで複数の新規NKG2DLを同定し，その一つであるH60cがdendritic epidermal T cellの活性化を介して皮膚・粘膜における免疫監視に関与していることを示してきた。今年度は，ここ数年で数多くの哺乳類種のゲノム配列が入手可能になったことを受けて，NKG2DL遺伝子ファミリー（MIC, ULBP, MILL遺伝子）の比較ゲノム解析を行った。系統発生学的に重要な位置を占める哺乳類29種を解析の対象とした。解析の結果，１）MIC遺伝子はマウス，ラットをはじめとする多くのげっ歯類で欠損しているが，他のほとんどの哺乳類種には存在すること，２）MIC遺伝子はすべてのげっ歯類で欠損しているわけではないこと，３）ウサギやナキウサギもMIC遺伝子を欠損していること，４）MIC遺伝子とは対照的に，ULBP遺伝子は検索したすべての哺乳類種に存在すること，５）MIC遺伝子と近縁であるが，NKG2DLとして機能しないMILL遺伝子は，げっ歯類の他にウマ，サイ，ツパイ，オポッサム等に存在するが，哺乳類種全体における分布は限られていること，６）NKG2DL遺伝子ファミリーのメンバーは，もともとすべて主要組織適合遺伝子複合体（MHC）領域内でコードされていたと考えられるが，現在はほとんどの種においてMIC遺伝子のみがMHC領域内でコードされていること，７）NKG2DL遺伝子ファミリーは真獣類と有袋類に存在するが，単孔類には存在しないこと等が明らかになった。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

本研究科附属動物実験施設においてウイルス感染症が発生したため，NKG2D遺伝子ノックアウトマウスのほとんどを処分せざるを得ない事態に陥った。これにより実験の進行が大幅に遅れた。

Strategy for Future Research Activity

メチルコラントレンにより誘導したマウス皮膚扁平上皮癌モデルを用いて，NKG2DLの腫瘍免疫における役割を解析するとともに，NKG2DL-NKG2Dシステムの胎盤形成における役割に関してNKG2D遺伝子ノックアウトマウス等を用いて解析していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Pancreatic cancer cells express CD44 variant 9 and multidrug resistance protein 1 during mitosis. (2015)
  • Author(s): Ikeshita, S., Kiuchi, S., Miyatake, Y. and Kasahara, M.
  • Journal Title: Mol. Exp. Pathol. Volume: 98 Pages: 41-46
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2014.12.001.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anchorage-dependent multicellular aggregate formation induces CD44 high cancer stem cell-like ATL cells in an NF-κB- and vimentin-dependent manner. (2015)
  • Author(s): Miyatake, Y., Sheefy, N., Ikeshita, S., Hall, W. W. and Kasahara, M.
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 357 Pages: 355-363
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.11.055.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Establishment of a vascular endothelial cell-reactive type II NKT cell clone from a rat model of autoimmune vasculitis. (2015)
  • Author(s): Iinuma, C., Waki, M., Kawakami, A., Yamaguchi, M., Tomaru, U., Sasaki, N., Masuda, S., Matsui, Y., Iwasaki, S., Baba, T., Kasahara, M., Yoshiki, T., Paletta, D., Herrmann, T. and Ishizu, A.
  • Journal Title: Int. Immunol. Volume: 27 Pages: 105-114
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu088.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Immunohistochemical validation and expression profiling of NKG2D ligands in a wide spectrum of human epithelial neoplasms. (2015)
  • Author(s): Fujita, H., Hatanaka, Y., Sutoh, Y., Suzuki, Y., Oba, K., Kubota, K. C., Otsuka, N., Fugo, K., Mitsuhashi, T., Kasahara, M. and Matsuno, Y.
  • Journal Title: J. Histochem. Cytochem. Volume: 63 Pages: 217-227
  • DOI: 10.1369/0022155414563800.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The SKINT1-like gene is inactivated in hominoids but not in all primate species: implications for the origin of epidermal dendritic T cells. (2015)
  • Author(s): Mohamed, R. H., Sutoh, Y., Itoh, Y., Miyatake, Y., Otsuka, N., Ogasawara, K. and Kasahara, M.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 10 Pages: e0123258
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123258.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Presence of autoimmune regulator and absence of desmoglein 1 in a thymoma in a patient with pemphigus foliaceus. (2015)
  • Author(s): Tsuchisaka, A., Kaneko, S., Imaoka, K., Ota, M., Kishimoto, K., Tomaru, U., Kasahara, M., Ohata, C., Furumura, M., Takamori, S., Morita, E. and Hashimoto, T.
  • Journal Title: Br. J. Dermatol. Volume: 173 Pages: 268-271
  • DOI: 10.1111/bjd.13617.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased expression of a thymus-specific proteasome subunit β5t in Down syndrome patients. (2015)
  • Author(s): Tomaru, U., Tsuji, T., Kiuchi, S., Ishizu, A., Otsuka, N., Ito, T., Ikeda, H., Fukasawa, Y. and Kasahara, M.
  • Journal Title: Histopathology Volume: 67 Pages: 235-244
  • DOI: 10.1111/his.12642.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased proteasomal function accelerates cigarette smoke-induced pulmonary emphysema. (2015)
  • Author(s): Yamada, Y., Tomaru, U., Ishizu, A., Ito, T., Kiuchi, T., Ono, A., Miyajima, S., Nagai, K., Higashi, T., Matsuno, Y., Dosaka-Akita, H., Nishimura, M., Miwa, S. and Kasahara, M.
  • Journal Title: Lab. Invest. Volume: 95 Pages: 625-634
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.43.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative genomics of the NKG2D ligand gene family. (2015)
  • Author(s): Kasahara, M. and Sutoh, Y.
  • Journal Title: Immunol. Rev. Volume: 267 Pages: 72-87
  • DOI: 10.1111/imr.12320.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The next top models. Ancient immunity. (2015)
  • Author(s): Kasahara, M.
  • Journal Title: Cell Volume: 163 Pages: 19
  • DOI: 10.1016/j.cell.2015.09.005
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Contribution of the NKG2D system to murine placental development． (2015)
  • Author(s): Noriyuki Otsuka
  • Organizer: 第44回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌）
  • Year and Date: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [Presentation] Aberrant expression of proteasomes affects thymic T cell selection． (2015)
  • Author(s): Syota Miyajima
  • Organizer: 第44回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌）
  • Year and Date: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [Presentation] 羊水塞栓症の一剖検例 (2015)
  • Author(s): 木内静香
  • Organizer: 第6回妊産婦死亡症例病理カンファレンス
  • Place of Presentation: 東京大学本郷キャンパス(東京都・文京区）
  • Year and Date: 2015-11-06 – 2015-11-06
• [Presentation] 羊水塞栓症の一剖検例 (2015)
  • Author(s): 木内静香
  • Organizer: 第61回日本病理学会秋期特別総会
  • Place of Presentation: 東京大学安田講堂（東京都・文京区）
  • Year and Date: 2015-11-05 – 2015-11-06
• [Presentation] 胸腺T細胞におけるプロテアソームキモトリプシン様活性サブユニットの役割 (2015)
  • Author(s): 木内静香
  • Organizer: 第48回北海道病理談話会（病理分科会）
  • Place of Presentation: 札幌医科大学(札幌）
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-17
• [Presentation] 上皮系フェノタイプを持つ膵癌細胞では細胞分裂時にCD44v9とMDR1の発現が亢進する (2015)
  • Author(s): 池下隼司
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] 膵管腺細胞は細胞分裂時にCD44v9とMDR1の発現を亢進させる (2015)
  • Author(s): 池下隼司
  • Organizer: 第112回北海道癌談話会例会（腫瘍系分科会）
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌）
  • Year and Date: 2015-09-12 – 2015-09-12
• [Presentation] 胸腺T細胞選択におけるプロテアソームキモトリプシン様活性サブユニットの役割 (2015)
  • Author(s): 宮島祥太
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 成人T細胞白血病細胞は多細胞凝集塊の形成によってCD44highがん幹細胞様細胞が出現する (2015)
  • Author(s): 宮武由甲子
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 上皮系ニッチにおいて多細胞凝集塊(MCA)を形成した膵癌細胞は治療抵抗性を獲得する (2015)
  • Author(s): 池下隼司
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] プロテアソーム機能低下マウスにおける記銘力障害の解析 (2015)
  • Author(s): 伊藤智樹
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 膵がん細胞は血管内皮細胞との細胞接触を介してがん幹細胞マーカーを発現する (2015)
  • Author(s): 朴鐘建
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 上皮系フェノタイプを持った膵癌細胞では細胞分裂時にCD44v9とMDR1の発現が亢進する (2015)
  • Author(s): 池下隼司
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] ダウン症患者の胸腺におけるプロテアソームサブユニットβ5tの発現低下 (2015)
  • Author(s): 木内静香
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 胎盤形成へのNKG2Dシステム関与とそのメカニズムの検討 (2015)
  • Author(s): 大塚紀幸
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 壁在結節を伴う卵巣粘液産生腺癌の3例 (2015)
  • Author(s): 河内麻里亜
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] Type B胸腺腫、胸腺癌におけるカテプシンの発現 (2015)
  • Author(s): 安部樹太朗
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Book] Encyclopedia of Immunobiology (2016)
  • Author(s): Sutoh, Y. and Kasahara, M.
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: Elsevier, UK
• [Book] The Evolution of the Immune System: a balance between conservation and diversity (2016)
  • Author(s): Sutoh, Y. and Kasahara, M.
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: Elsevier-Academic Press
• [Book] Inflammation and Immunity in Cancer (2015)
  • Author(s): Miyatake, Y. and Kasahara, M.
  • Total Pages: 266(75-84)
  • Publisher: Springer
• [Book] Antigenic Variation versus Somatic Adaptations (2015)
  • Author(s): Kasahara, M.
  • Total Pages: 324(175-192)
  • Publisher: Springer
• [Book] 南山堂医学大辞典 改訂20版 (2015)
  • Author(s): 笠原正典
  • Total Pages: 3100(97-98)
  • Publisher: 南山堂
• [Book] 免疫異常．（坂本穆彦，北川昌伸，仁木利郎 編）：標準病理学 第5版 (2015)
  • Author(s): 笠原正典
  • Total Pages: 878(96-135)
  • Publisher: 医学書院