2017 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular basis underlying different antiviral functions in the APOBEC3 family
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15H04740
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| Research Institution | National Hospital Organization Nagoya Medical Center |
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Principal Investigator |
岩谷 靖雅 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 部長 (90303403)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | レトロウイルス / 宿主因子 / APOBEC3 / 感染制御 / 核酸結合 / 構造解析 / 生化学 / HIV |
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| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳類細胞のみがもつシチジン脱アミノ化酵素APOBEC3（以下、A3）は、レトロウイルスの増殖を強力に抑制する作用をもつ。ヒトを含む霊長類では、AとB、C、D、F、G、Hの7種がコードされており、異なった抗ウイルス作用スペクトルを示すことが知られている。本課題では、国内外の研究グループと競合的に研究を推し進め、残すは、これまで全く明らかになっていなかった高難溶性であるA3Hの構造学的な解明のところまでに至っていた。H29年度は前年度までの実績を生かし、霊長類A3Hの分子構造決定に成功し、これまでの不明であった生物学的な現象を分子・構造学的レベルで解釈するための基盤情報を得ることができた。
まず、霊長類のA3Hの中で可溶化がヒトA3Hよりも容易であったチンパンジーA3H (cpzA3H) に着目した。Ｘ線結晶構造解析により、cpzA3Hの二量体構造を高分解能で決定することに成功した (PDB 5Z98 として登録した)。この構造は既報のAPOBEC3ファミリータンパク質とは異なり、GC塩基に富む二本鎖RNA (dsRNA) を介した二量体であった。dsRNA結合領域は非常にユニークな特徴を有していた。さらに、dsRNAと相互作用する領域の変異型A3Hはユビキチン・プロテアソーム系を介して分解され、細胞内量が低く不安定であることも明らかになった。A3Hの細胞内安定性はdsRNAを介した二量体化によって制御されていること、さらに、dsRNAへの強固な結合が脱アミノ化酵素活性非依存的な抗ウイルス作用機序の主たる分子機序であることも明らかになった。以上の研究成果は、未知であったA3Hの立体構造の決定に加え、核酸との相互作用ならびに細胞内の挙動、抗ウイルス作用機序に関する重要な情報になると考えられる。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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